Лечение резистентного к терапии панического расстройства Лечение резистентных панических атак

Паническое расстройство - тяжелое хроническое заболевание, характеризующееся одним или несколькими внезапными приступами сильной тревоги (паническими атаками), сопровождающимися страхом повторных подобных приступов и/или их последствий. Если такие атаки являются достаточно серьезными или частыми, они могут послужить причиной значительных изменений в поведении, весьма изнуряющих самого больного. Многие люди с диагнозом панического расстройства оказываются недостаточно восприимчивы к терапии, и для них постоянно сохраняется опасность возобновления приступов после временного их прекращения под действием лечения. В этой статье мы рассмотрим современные представления о патофизиологии панического расстройства, используя модель "циркуляции страха". Ориентируясь на эту модель, мы выстроим обоснование существующих методов лечения - как традиционных, так и новых - а также предложим способы закрепления первичного терапевтического эффекта. В дополнение к вышесказанному, мы предложим дифференциально-диагностический подход для клинической оценки неудовлетворительного ответа панического расстройства на лечение.


Введение

Паническое расстройство - тяжелое, хроническое, и потенциально инвалидизирующее тревожное расстройство, которое затрагивает по разным подсчетам от 3.5 до 5 процентов населения в целом в различные периоды жизни.1 Женщины страдают вдвое чаще мужчин. Паническое расстройство характеризуется неожиданным приступом сильной тревоги, с последующим периодом опасений повторения (длительностью не менее месяца), телесными проявлениями и изменениями в поведении (например, поиском помощи или возникновением фобии избегания), связанными с этими атаками. Агорафобия - термин, описывающий избегание ситуаций, в которых может случиться приступ или опасения не пережить такой приступ. Это может обусловливать существенные ограничения в социальном, трудовом и семейном функционировании. У двух третей людей с паническим расстройством через некоторое время развивается глубокая депрессия2 и возникает повышенный риск присоединения одного или более дополнительного психического расстройства в течение шести месяцев после начала заболевания.1

В настоящее время все еще недостает единой гипотезы, объясняющей, почему приступы развиваются у одних людей и не развиваются у других. Тем не менее, фундаментальные и клинические исследования подтверждают гипотезу о важной роли нейробиологических изменений мозговых структур в развитии и поддержании механизма панических атак (и в том числе когнитивных нарушений). Научное обоснование медикаментозного лечения панического расстройства лежит в области обширного эмпирического опыта, свидетельствующего об эффективности такого лечения. Несмотря на углубление нашего понимания биологических основ панических атак и постоянно расширяющийся арсенал лекарственных средств для их лечения, почти 20 процентов людей спустя пять лет после установления диагноза панического расстройства все еще остаются серьезно больны.3

 

Нейробиология панического расстройства.

Различные мозговые структуры, входящие в так называемое "кольцо циркуляции страха", как считается, играют посредническую роль в возникновении панических атак, фобического избегания всего, что связано с этими атаками и страха ожидания повторных атак. На основании имеющихся результатов доклинических и клинических исследований,   Gorman и коллеги предложили гипотетическую нейроанатомическую модель, которая учитывает наблюдаемую эффективность как медикаментозной терапии, так и когнитивно-поведенческой психотерапии у лиц с паническим расстройством (рисунок 1).4,5 Активация центрального ядра миндалины включает "сигнал тревоги" (симптом, часто наблюдаемый при возникновении типичного страха), и далее, путем проекций на структуры ствола мозга и гипоталамуса этот сигнал передается  ключевым ядрам других структур "кольца циркуляции страха". Проекции нервных путей, идущих к миндалине от гиппокампа и медиальной префронтальной коры, имеют тормозящее влияние на миндалину и также важны в искажении когнитивных процессов, нарушении стратегий совладания и возникновении симптомов избегания, наблюдаемых после неожиданных и неконтролируемых панических атак.



Модель циркуляции страха

 

Рисунок 1. Модель циркуляции страха

 

Таблица 1. Симптомы паники и паническое расстройство

Паническая атака – ограниченный по времени период интенсивного страха или дискомфорта, в течение которого внезапно развиваются и достигают в течение 10 минут пика четыре (или более) из следующих симптомов:

 
  • сердцебиение, перебои в работе сердца или тахикардия
  • потливость
  • тремор или озноб
  • ощущение одышки или удушья
  • чувство удушья
  • боль или дискомфорт в груди
  • тошнота или абдоминальный дистресс
  • чувство головокружения, неустойчивость, головокружение или слабость
  • дереализация (чувство нереальности) или деперсонализация (отстраненность от себя)
  • страх потерять контроль или сойти с ума
  • страх смерти
  • парестезии (ощущения онемения или покалывания)
  • озноб или приливы
 

Паническое расстройство характеризуется повторяющимися неожиданными паническими атаками (описанными выше), по крайней мере одна из которых сопровождается затем в течение месяца (или более) одним (или более) из следующих симптомов:

 
  • постоянный страх повторения атак
  • страх проявлений или последствий атак (например, потери контроля, сердечного приступа, «сойти с ума»)
  • значительные изменения в поведении, связанные с паническими атаками

  

Источник: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision. Washington, DC: American Psychiatric Press, Inc., 2000

 

Важную роль в инициировании панических атак, как полагают, играет мощный анксиогенный мозговой нейропептид кортикотропин рилизинг-фактор (CRF) .4 Большинство эффективных при паническом расстройстве фармакотерапевтических методов, по-видимому, оказывают прямое или косвенное тормозящее действие на его функцию.6 Многие другие нейробиологические гипотезы, касающиеся этиологии панического расстройства, совместимы с этой моделью "циркуляции страха",  в том числе, нарушение обмена моноаминов в головном мозге7, аномальная чувствительность к CO28, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая дисфункция9,10,  изменение мозговой активности холецистокинина11, нарушение регуляции баланса между активностью тормозящих ГАМК-нейронов и возбуждающих глутамат-нейронов.12 Остается неясным, существуют ли различные подтипы панического расстройства или разнообразие клинических проявлений вызвано перекрыванием патофизиологических факторов. Однако совершенно ясно, что не все люди с паническим расстройством одинаково хорошо реагируют на одно и то же лечение.

Существуют убедительные доказательства того, что как наследственная предрасположенность, так и последующий жизненный опыт, особенно неблагоприятный опыт раннего периода жизни, играют важную роль в возникновении и течении панического расстройства. Kendler и коллеги использовали данные масштабных семейных и сиблинговых исследований для изучения роли генетических и экологических факторов в развитии тревожных расстройств, и установили, что паническое расстройство находится в ряду самых наследуемых.13,14 Перенесенные в раннем возрасте неблагоприятные события, такие как сексуальное или физическое насилие, также существенно увеличивают риск развития расстройств настроения и панических симптомов.15,16 Например, в одном недавнем исследовании почти треть выборки пациентов с паническим расстройством сообщили историю физического и/или сексуального насилия.17 Взаимодействие биологических факторов и факторов воспитания предполагается по наблюдаемой взаимосвязи между опытом раннего насилия  и последующей тяжестью симптомов паники и депрессии.18 Клинические и эпидемиологические исследования показали, что паническое расстройство обычно сосуществует с другими психическими расстройствами, такими как депрессия, другие тревожные расстройства и злоупотребление алкоголем.1 Планируемое при паническом расстройстве лечение должно включать тщательную оценку сопутствующих расстройств и принимать во внимание разнообразие факторов, которые могут влиять на течение, тяжесть и форму болезни. Важными здесь являются и другие факторы, включая пол, а также социокультурную и религиозную ориентацию. Исходя из того, что паническое расстройства полиэтиологично, легче понять, почему мы не находим универсальной терапевтической методики. Различные методы исследований, применяемые для улучшения нашего понимания патофизиологии панического расстройства (например, измерение концентрации нейротрансмиттеров и метаболитов в плазме крови и спинномозговой жидкости, исследование стимуляции, нейровизуализация) полезны для проверки гипотез , но не имеют практического применения для диагностики и лечения панического расстройства.9,19,20,21 Нейроанатомическая модель "циркуляции страха" также хороша для развития и проверки гипотез, однако не связана с наличием или отсутствием какого-либо биологического нарушения.7 Она дает нам в руки практически полезный инструмент, который может помочь клиницисту в составлении плана дифференциально-диагностического исследования, целью которого является усиление отдачи от фармакологической, когнитивной или обоих видов терапии, если начатое лечение не слишком эффективно. Она также служит полезной основой ежедневной клинической оценки и повышения эффективности терапии у лиц с неудовлетворительными результатами лечения панического расстройства.

 

Терапевтическое исследование

Обеспечение адекватности начальной стадии лечения, пожалуй, лучший способ избежать неадекватного ответа и развития сопутствующей патологии.22 К сожалению, нет критериев адекватности лечения при паническом расстройстве. Следует отметить, что период времени, в течение которого должно наступить улучшение, приблизительно равен тому, который наблюдается при лечении антидепрессантами; однако, полный ответ на лечение будет зависеть от наличия сопутствующих заболеваний, тяжести паники и случайных психосоциальных стрессоров. Таким образом, может потребоваться несколько месяцев для проявления явного лечебного эффекта. Критерий начала улучшения обычно - сокращение серьезности и частоты приступов паники с постепенной редукцией избегания ситуаций, связанных со страхом атаки и страха повторения приступов.23


Существует эмпирическое обоснование эффективности как психофармакологической, так и когнитивно-поведенческой терапии при паническом расстройстве. Решение врача назначить лекарства или когнитивно-поведенческую терапию   включает постоянное взаимодействие между пожеланиями и верованиями пациента, ориентацией клинициста и тяжестью симптомов.24

Медикаментозная терапия должна сопровождаться соответствующим обучением пациента, которое служит для поддержки обоснованности лечения; чтобы увеличить приверженность терапии, необходимо обеспечить соответствующую когнитивную «подготовку» пациента. Установление терапевтического альянса является критически важным компонентом терапевтического процесса. Начинающаяся при первом знакомстве подготовка должна включать обсуждение потенциальной необходимости более чем одного лекарства в период лечения - до того, как будет найдено эффективное - а также ожидающихся побочных эффектов от приема лекарств. Обсуждение вероятности наследственной предрасположенности к паническим атакам может ослабить у пациента чувство вины и чувство неполноценности в связи с неспособностью управлять собственными симптомами паники. Также полезно обсудить ожидаемую продолжительность лечения и признать, что зачастую неясно, сколько времени лечение должно продолжиться; и что периодические уменьшения дозировки лекарств на фоне улучшения состояния являются частью более долгосрочного плана. Важно дать пациенту ясно понять, что улучшение происходит постепенно, а не немедленно. Члены семьи или супруги на начальном этапе, с согласия пациента, также могут быть включены в обсуждение. Это поможет им увеличить свое понимание болезни и уменьшить фрустрацию в связи с ограничениями, налагаемыми на пациента паническим расстройством.24

Во время лечения важно документировать клинические изменения. Было показано, что изменение частоты панических атак не является хорошим показателем для оценки результатов лечения.25 Для того, чтобы оценить тяжесть панических симптомов и их влияние на ежедневное функционирование и качество жизни, мы предлагаем клиницистам ознакомиться с некоторыми специальными инструментами, которые могут быть использованы для оценки изменений во время лечения. Шкала оценки паники и агорафобии26, и Шкала оценки тяжести панического расстройства27 определяют тяжесть болезни и достаточно чувствительны к изменениям состояния пациента. Шкала инвалидизации Шихана28 оценивает степень ухудшения, связанного с болезнью, а Опросник качества жизни, удовольствия и удовлетворенности29 оценивает удовлетворенность жизнью и ее качество.30 Такие инструменты особенно важны в оценке как нарушений, связанных с паническим расстройством, так и изменений качества жизни в процессе лечения.

 

Оптимизация лечения

 Есть четыре класса лекарственных препаратов с сопоставимой эффективностью при паническом расстройстве: селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН), трициклические антидепрессанты (ТЦА) и бензодиазепины. В конечном счете определяют выбор препарата история предшествующего лечения, цена, сопутствующая патология (в т.ч. психические расстройства), а также наличие побочных эффектов. Кроме этого, большое значение имеют свойства каждого конкретного лекарственного препарата (например, период полувыведения, а также известные лекарственные взаимодействия).


Антидепрессанты – СИОЗС - рекомендованы в качестве первой линии лечения панического расстройства31,  и несколько рандомизированных контролируемых исследований продемонстрировали эффективность этих препаратов для лечения панического расстройства.24 ИОЗСН Венлафаксин тоже показал эффективность в терапии панического расстройства, эта эффективность превосходила плацебо, и была сопоставимо с эффективностью СИОЗС.32,33 ТЦА и ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) изучены очень хорошо; было показано, что они также эффективны при паническом расстройстве. Старые ИМАО используются нечасто в связи с тяжестью побочных эффектов и токсичностью при передозировке34; селективные же ИМАО либо отсутствуют, либо не были изучены применительно к терапии панического расстройства (например, селегилин). Комиссией по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) рассматривалась проблема обнаруженных случаев суицидального поведения у детей и подростков на фоне приема любых антидепрессантов.35 Среди взрослых пациентов подобных проблем не выявлялось, однако, учитывая потенциальный риск суицидального поведения, связанного с паникой и другими тревожными расстройствами, предупреждение пациента и обсуждение с ним этого вопроса до начала лечения антидепрессантами является благоразумным.36

Пациенты с паническим расстройством могут быть чрезвычайно чувствительны к активирующим эффектам СИОЗС и ТЦА на начальном этапе лечения.24 Важно рассказать пациенту, что активация (например, нервозность, повышенная тревожность, бессонница) на первом этапе лечения действиельно может произойти, и что это не опасно, а фактически может быть признаком того, что диагноз панического расстройства верен. Это может помочь в возникновении приверженности лечению уже на начальном этапе. Медленного титрования дозы вверх часто бывает достаточно, чтобы ограничить активацию, однако для некоторых пациентов начальная активация может сама ограничить дозы титрования. Существует доказательство того, что краткосрочное использование в схеме лечения на начальном этапе бензодиазепинов ускоряет начальное улучшение.37 Бессонница, желудочно-кишечная симптоматика и увеличение веса также могут ограничить приверженность лечению; и эти побочные эффекты должны обсуждаться как до, так и на протяжении всего лечения вновь и вновь. Опасность отказа от лечения по причине побочных эффектов, связанных с функциональными изменениями в сексуальной сфере на фоне приема антидепрессантов также следует обсудить в самом начале, и пациенты должны быть обеспечены информацией о возможности коррекции сексуальной дисфункции, а также о возможности выбора и переключения на прием антипанических препаратов другого класса.  

Иногда бывает трудно провести различие между симптомами и побочными эффектами, или однозначно установить, являются ли продолжающиеся панические атаки следствием резистентности к терапии, недобросовестного соблюдения врачебных рекомендаций или внешних факторов. В отсутствие эмпирических данных, наш опыт клинической практики показал, что в если начальное лечение недостаточно эффективно, может быть полезен второй курс лечения с назначением другого СИОЗС или венлафаксина. Мы рекомендуем короткий период совместного приема, в целом, от 2 до 4 недель, когда новое лекарство титруется вверх, а старое-вниз до полного прекращения его приема. Необходимо тщательно контролировать состояние пациента в этот период.

Бензодиазепины доказали эффективность как в качестве монотерапии, так и в долгосрочном использовании при лечении панического расстройства.38 Как описывалось выше, они могут быть особенно полезны при использовании в комбинации с СИОЗС на начальном этапе лечения.  Пациенты с паническим расстройством вследствие нейроанатомических особенностей ЦНС могут потребовать доз, более высоких по сравнении с теми, которые клиницисты обычно привыкли назначать.

Некоторые клиницисты испытывают предубеждение по поводу назначения бензодиазепинов из опасения возможности развития зависимости, потенциального злоупотребления и когнитивного снижения.39 В то время, как на самом деле40,41 имеется крайне мало эмпирических данных в пользу выраженного злоупотребления, вредного воздействия бензодиазепинов на нейрокогнитивные функции42, или существенного риска злоупотребления среди пациентов с паническим расстройством.43,44 Риск злоупотребления безусловно повышен у пациентов с паническим расстройством и историей химической зависимости в анамнезе.45 Тщательное обучение пациентов и внимательный мониторинг побочных эффектов имеют решающее значение в развитии терапевтического успеха. Если для терапии панического расстройства используются бензодиазепины, важно помнить, что они не действуют на депрессивные симптомы, и могут даже усилить депрессию.46 Кроме того, имеются некоторые ограниченные свидетельства в пользу того, что использование бензодиазепинов может вызвать ошибку при проведении терапии методом экспозиции.47 Все лекарства, применяемые в настоящее время для терапии панического расстройства, в дополнение к преимуществам имеют ограничения и риски их использования.

Некоторые пациенты могут отказаться от медикаментозного лечения в пользу психотерапевтического вмешательства, такого как когнитивно-поведенческая терапия или терапия методом экспозиции. Когнитивно-поведенческая терапия при уровне панических расстройств от легкого до умеренного сравнима по эффективности с медикаментозным лечением48, и может обеспечить более длительный терапевтический эффект.47,49,50 Многие клиницисты в ходе лечения панического расстройства используют элементы когнитивно-поведенческой терапии, психиатрического и других психосоциальных вмешательств. Чтобы психотерапия была эффективна в качестве монотерапии, врач должен быть надлежащим образом подготовлен и иметь опыт в проведении психотерапии определенной модальности; а пациент должен быть готов взять на себя обязательство по адекватной частоте и количеству визитов.51 Что касается интенсивности терапии, то минимальной эффективной дозой для панического расстройства считаются, по крайней мере, 12 сеансов когнитивно-поведенческой терапии в исполнении квалифицированного психотерапевта. Следует также отметить, что когнитивно-поведенческая терапия может быть особенно полезной во время снижения приема бензодиазепинов.52,53

Когнитивно-поведенческая терапия и другие психотерапевтические методы лечения, как полагают, оказывают свое противопаническое воздействие  посредством корковых и гиппокампальных проекций на миндалину и из нее.49 Функциональные исследования с применением визуализации, при сравнении пациентов, получавших когнитивно-поведенческую терапию и пациентов, получавших медикаментозное лечение, показали значительную степень схожести картин в первом и втором случаях; а также весьма специфические паттерны региональной корковой активации.54,55 В сочетании друг с другом эти наблюдения позволяют предположить возможность того, что психотерапевтические и фармакологические методы лечения могут оказывать синергический успокаивающий эффект. Когнитивно-бихевиоральная терапия и другие психотерапевтические методы лечения в сочетании с фармакотерапией были зарегистрированы в качестве методов, являющихся полезными для терапии тех больных с паническим расстройством, которые не реагируют на начальную фармакотерапию56,57,58,59, а также с целью контроля симптоматики во время уменьшения дозировки лекарств.52,53 Контролируемые клинические исследования комбинированной терапии (психотерапия плюс фармакотерапия) в сравнении с монотерапией (либо психотерапия, либо фармакотерапия) у неосложненных больных с паническим расстройством не показали преимуществ комбинированного лечения над одиночными методами лечения; однако комбинированное лечение действительно показывает преимущество перед раздельным лечением у пациентов с постоянным сопротивлением терапии и познавательными искажениями.47,49,60,61,62

 

Оценка терапевтической резистентности

 Среди пациентов, которые хорошо переносят и полностью придерживаются назначенной терапии, значительное число не в полной мере отвечают на нее. Ввиду того, что стандартизированных критериев терапии при паническом расстройстве до сих пор нет, терапевтическая резистентность в данном случае определяется как неадекватный ответ на лечение, которое традиционно считается адекватным. Если используется адекватная доза, в течение первой недели у пациентов с паническим расстройством, получающих бензодиазепины, обычно наступает улучшение.39 Адекватным ответом на терапию при этом считается снижение тяжести и частоты панических атак. Для тех, кто получает антидепрессанты, некоторое снижение интенсивности и частоты панических приступов впервые следует ожидать на 3-4 неделе.24 После улучшения панических симптомов, в течение 6 - 8 недель обычно наступает снижение тревоги ожидания повторного приступа и, если она присутствовала, фобии. Тем не менее, для достижения полной ремиссии может потребоваться период в несколько месяцев. Для пациентов с паническим расстройством, у которых после периода начального лечения симптоматика продолжает присутствовать, может оказаться необходимым пересмотр диагноза, интенсивности лечения (доз и длительности), рассмотрение вопроса приверженности лечению (комплаенса), и, возможно, поиск не выявленного раньше сопутствующего психического или соматического заболевания. Нужно не упускать из виду возможность присутствия не озвученной пациентом зависимости от химического вещества или алкоголя, а также наличия не диагностированного расстройства личности.  Врач должен использовать дифференциально-диагностический подход к компонентам панического расстройства - таким как параллельные психосоциальные стрессоры и связанные с ними осложнения, которые не ответили на терапию, в том числе, панические атаки, фобии избегания, тревога ожидания и когнитивные факторы у каждого отдельного пациента (таблица 2). Эмпирические исследования показывают, что значительный процент пациентов с паническим расстройством не реагируют на проводимое лечение, и что многие пациенты требуют изменения метода или препарата, или того и другого вместе; усиления одного и прибавления другого, или вовсе совершенно иных или новых подходов.

 

Таблица 2. Дифференциальная диагностика терапевтически резистентного панического расстройства.  

ОПИСАНИЕ ПРОБЛЕМЫ

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ

РЕКОМЕНДАЦИИ

Стойкие панические атаки

  • Неадекватная терапия
  • Доза
  • Продолжительность
  • Ситуационные атаки
  • Соматическая патология
  • Другие психические расстройства, вызывающие атаки
  • Побочное действие лекарств
  • Коррекция дозы (может помочь определение плазменных уровней препаратов))
  • Изменение или добавление препарата
  • По крайней мере, 8 недель
  • КПТ/экспозиция
  • Рекомендованные дозы (Таблица 3)
  • Исключение социофобии, ОКР, ПТСР

Стойкая упреждающая/генерализованная тревога

  • Активация
  • Акатизия
  • Побочное действие
  • Окончание действия «короткого» бензодиазепина
  • Бензодиазепиновая или алкогольная абстиненция
  • Остаточная тревога
  • Коррекция дозы, добавить бензодиазепин или бета-блокатор
  • Коррекция дозы. Добавить бета-блокатор или бензодиазепин
  • Переключение на пролонгированный бензодиазепин
  • Принять во внимание и лечить согласно рекомендациям
  • Добавить/увеличить дозу бензодиазепина, добавить Буспирон

Остаточная фобия

  • Другие этиологии
  • Остаточная агорафобия
  • Рассмотреть возможность других фобических расстройств, депрессии
  • КПТ/экспозиция, коррекция медикаментозного лечения

Другие расстройства

  • Расстройство настроения
  • Тревожное расстройство
  • Социальная фобия
  • ОКР
  • ПТСР
  • Алкогольная зависимость
  • Личностные расстройства
  • Соматическое заболевание
  • Лечение антидепрессантами с добавлением анксиолитиков; вальпроаты при биполярном расстройстве
  • СИОЗС, ИМАО, бензодиазепины, КПТ
  • СИОЗС, КПТ, транквилизаторы, как указано
  • Специфическое лечение присутствующих симптомов, СИОЗС, КПТ, другое.
  • Психосоциальная терапия поведения, связанного с алкоголем
  • СИОЗС, ТЦА избегать бензодиазепинов
  • Специфическая психотерапия личностных расстройств
  • Пересмотреть и изменить лечение, как указано.

События/стрессоры окружающей среды

  • Обратить внимание на ситуацию на работе, в семье, восприятие пациентом стрессовых событий
  • Расспросить о супруге/семье, психотерапия проблем в этой области
  • Психогигиена окружающей среды, как указано
  • Гибкий план лечения, внесение изменений по мере необходимости

Другое

  • Недостаточное соблюдение врачебных рекомендаций
  • Побочные эффекты в сексуальной сфере
  • Неадекватное понимание панического расстройства и его лечения
  • Добавить лекарство/переключиться на другое, возможен короткий период «отдыха» от приема лекарств
  • Психологическое «образование» пациента/семьи
  • Сделайте доступными для пациента материалы по теме расстройства и лечения

 

КПТ – когнитивно-поведенческая терапия

 ИМАО – ингибиторы моноамин оксидазы

 ОКР – обсессивно-компульсивное расстройство

 ПТСР – посттравматическое стрессовое расстройство

 СИОЗС – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

 ТЦА – трициклические антидепрессанты

 Коморбидная большая депрессия является частым осложнением при паническом расстройстве. Недавние результаты 12-летнего исследования, проведенного в рамках Harvard/Brown Anxiety Research Program (HARP), определяют в качестве основной причины трудностей в лечении панического расстройства влияние сопутствующей депрессивной патологии.63 В рамках этого большого исследования было показано, что больные, имеющие депрессию, сопутствующую паническому расстройству, достигают ремиссии в два раза реже тех, у кого течение панического расстройства не осложнено. Даже когда паническое расстройство протекало без коморбидной депрессии, пациенты имели самый высокий темп повторения всех тревожных расстройств. Более того, в то время как 80 процентов исследуемых с неосложненным паническим расстройством достигали ремиссии, она случалась у менее чем половины испытуемых, у кого панические атаки сочетались с агорафобией.  Это исследование выявило присущий паническому расстройству рецидивирующий клинический характер, и позволило предположить, что некоторые проявления панического расстройства - такие как агорафобия и социофобия - могут быть по своей природе более трудно излечимы. Преморбид в виде расстройства личности, химической или алкогольной зависимости тоже может осложнить как диагностику, так и лечение заболевания.45,63,64,65,66 Накопленные данные предполагают существенную схожесть клинической картины тревожного, панического расстройств и расстройств биполярного спектра.67,68 Указывается на необходимость рассмотрения вопроса о наличии биполярного аффективного расстройства в тех случаях, когда течение панического расстройства является часто рецидивирующим или резистентным к терапии. Если же, несмотря на неудачную терапию, никаких дополнительных психических расстройств не обнаруживается, необходимо рассматривать вопрос о наличии различных соматических расстройств, которые часто сопровождают паническое расстройство, усугубляют его течение, или даже самостоятельно способны вызвать симптомы паники.  К этим расстройствам относятся височная эпилепсия, мигрень, гипертония, пролапс митрального клапана, ишемическая болезнь сердца (ИБС), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), гипертиреоз и синдром раздраженного кишечника (СРК).69


В случаях неадекватного ответа на фармакотерапию, нужно рассмотреть71 фармакодинамические и фармакокинетические факторы70 (лекарственные взаимодействия и происходящие вследствие этого изменения в метаболизме препарата). Несколько недавних исследований указывают на возможность наличия разнообразных структурных и функциональных изменений нейрорецепторов, которые могут влиять на эффект различных лекарств у пациентов с паническим расстройством. В частности, были отмечены отличия в распределении, плотности и связывающей способности ГАМК-А рецепторов у пациентов с паническим расстройством по сравнению со здоровой контрольной группой.37,72 Было также показано, что ранее не получавшие лечения пациенты с паническим расстройством требуют значительно более высоких доз бензодиазепинов для развития седативного эффекта и замедления глазодвигательных реакций, чем контрольная группа,73 что может указывать на различия в конформации бензодиазепиновых рецепторов у больных и здоровых индивидуумов.  Может оказаться полезным анализ концентрации антипанических лекарственных веществ в плазме крови пациентов, которые, как представляется, требуют повышенных пероральных доз препаратов. В некоторых случаях можно обнаружить низкие или умеренные концентрации лекарственных веществ в плазме, несмотря на большие дозы, которые пациент получает; это говорит об ускоренном метаболизме лекарственных веществ в организме пациента и действительно требует применения высоких доз препаратов в терапии.  В шестинедельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании "доза-реакция» Lesser и коллеги74 оценивались 96 пациентов с паническим расстройством, получавшие лечение в течение шести недель; испытуемым давали в день 2 мг или 6 мг альпразолама, или плацебо. Авторы обнаружили, что у 67 процентов испытуемых с уровнем альпразолама в плазме, превышающим 40 нг/мл, 57 процентов с уровнем между 20 и 40 нг/мл и 42 процентов испытуемых с уровнем ниже 20 нг/мл было достигнуто полное подавление панических атак. 53 процента пациентов достигли умеренного улучшения по глобальной шкале улучшений, имея концентрацию лекарственного вещества в плазме 20 нг/мл, 80 процентов - при концентрации 60 нг/мл. Еще более высокие концентрации альпразолама были необходимы для достижения выраженной редукции фобий (более 70 нг/мл). Mavissakalian и Perel23 сообщили отношения доза-реакция для различных плазменных уровней при проведении комбинированной терапии имипрамином и дезипрамином и о клинической реакции на лечение у пациентов с паническим расстройством и агорафобией, получавших имипрамин. Для оптимального баланса антипанического и побочных эффектов, как правило, требовались дозы выше 150 мг/день; антифобический эффект становился очевиден в более высоких дозах (2,5 мг/кг), после устранения снижения переносимости.

В дополнение к потенциальным отклонениям в ГАМК-эргической системе авторы сообщали, что у пациентов с паническим расстройством было обнаружено также снижение плотности и активности 5-HT1A рецепторов в ключевых областях головного мозга.75 Несмотря на то, что клиническое значение этих данных пока неясно, они согласуются с тем наблюдением, что пациентам с паническим расстройством для достижения ответа часто требуются более высокие дозы антидепрессантов, чем остальным пациентам. Клиническая необходимость применения высоких доз препаратов для эффективного лечения с одной стороны, и необходимости начала терапии с низких доз и их медленного титрования с другой, может оказаться источником разочарования как для врача, так и для пациента. Это подчеркивает важность установления в терапевтическом процессе ясной и реалистической структуры, что обсуждалось выше. В таблице 3 приведены рекомендации по режиму дозирования препаратов, наиболее часто используемых в лечении панического расстройства.

 

Таблица 3. Рекомендации по режиму дозирования лекарств, используемых для лечения панического расстройства   

КЛАСС/ПРЕПАРАТ

НАЧАЛЬНАЯ ДОЗА (МГ/Д)

ТИПИЧНАЯ ЭФФЕКТИВНАЯ ДОЗА (МГ/Д)*

СИОЗС

Сертралин

12.2–25

150–300

Эсциталопрам

5

10–30

Флуоксетин

2–5

40–80

Флувоксамин

25

150–300

Пароксетин

5–10

40–60

ИОЗСН

Венлафаксин

18.75–37.5

150–300

Бензодиазепины

Альпразолам

0.5–1.0

2–10

Клоназепам

0.25–0.5

2–6

ТЦА

Кломипрамин

10

>200

Дезипрамин

10

>300

Имипрамин

10

>300

ИМАО

Фенелзин

15

>90

Транилципромин

10

>70

Антиконвульсанты

Вальпроаты

250–500

1,000–2,000

Габапентин

100–200

600–3,400

Левитрацетам

250–500

1500–3000**

Тиагабин

неизвестно

неизвестно

Вигабатрин

неизвестно

неизвестно

 

 * Для оценки эффективности препарата его прием должен продолжаться не менее 4–6 недель

 ** Информация о дозировках отрывочна

 мг/д - миллиграммов в день

 

Лечение терапевтически резистентного панического расстройства.

 Даже после адекватного лечения некоторые пациенты не испытывают облегчения панических симптомов. В этом случае клиницист сталкивается с необходимостью принятия решения об увеличении дозы применяемого препарата, подключении второго лекарства или переключении на другое лекарственное вещество. Фактические данные о лечению терапевтически резистентного панического расстройства весьма ограничены. В общем случае у пациентов с частичным ответом мы рекомендуем постепенное увеличение дозы. Это - простой первый шаг к обеспечению адекватной интенсивности лечения. Этот шаг может сопровождаться параллельным назначением и наращиванием дозы второго лекарства, а также заменой препарата с последующим увеличением дозы. При рассмотрении вопроса об использовании нестандартных, не утвержденных или применяемых не по прямому назначению препаратов, необходимо тщательно объяснить пациенту пользу и риск от их использования, а также согласовать вопрос лечения документально: получить письменное осознанное согласие пациента на проведение лечения этими препаратами.  При полном отсутствии ответа на лечение в течение шести недель, представляется целесообразным перейти на другой препарат. Насколько нам известно, нет никаких опубликованных руководств по переключению с препарата на препарат, кроме того, ни один препарат не утвержден в качестве пригодного для монотерапии при лечении резистентного панического расстройства.  Если предположить, что нет никаких фармакокинетических противопоказаний, плавный переход от одного лекарства к другому часто может быть осуществлен путем "наслоения" второго препарата с постепенным снижением дозы исходного препарата в течение 3 - 4 недель. 

Единственное опубликованное двойное слепое, управляемое плацебо-контролируемое исследование изменения лечения резистентного панического расстройства продемонстрировало умеренное преимущество, когда пиндолол был добавлен к флуоксетину.76 В открытом исследовании ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН) ребоксетина у 26 пациентов, начальное лечение СИОЗС которых было безуспешным, ИОЗСН показали многообещающие результаты.77 В семи случаях резистентного к терапии панического расстройства эффективной оказалась комбинация флуоксетина и имипрамина, чему было посвящено отдельное исследование.78 Это может означать, что последовательное или одновременное применение двух антидепрессантов из разных классов для терапии резистентного панического расстройства заслуживает более тщательного изучения. К слову, нужно отметить, что комбинация СИОЗС и ТЦА может вызвать дополнительные побочные эффекты, включая серотониновый синдром. Другое открытое исследование показало, что у 10 пациентов с резистентным к терапии паническим расстройством оказался эффективен оланзапин (средняя доза 12,3 мг ежедневно).79 Буспирон неэффективен в качестве монотерапии панического расстройства80, и нет никаких эмпирических доказательств, подтверждающих хорошие результаты при увеличении его доз. В одном исследовании сообщалось о благотворном воздействии буспирона на остаточную общую тревожность в небольшой выборке пациентов с паническим расстройством.81

В дополнение к хорошо изученным антидепрессантам, обсуждавшимся выше, существует целый ряд других препаратов, используемых в настоящее время как антидепрессанты, и фармакологические профили которых свидетельствуют о возможной эффективности при лечении панического расстройства, хотя ни один из них не был рассмотрен в контексте преодоления терапевтической резистентности. Миртазапин, норадренергический препарат с 5-HT3-антагонистическими свойствами, показал многообещающие результаты в небольшом неконтролируемом исследовании.82,83,84 Дулоксетин, ИОЗС, одобренный для использования при генерализованном тревожном расстройстве, как сообщается в одном небольшом неконтролируемом исследовании, оказался эффективен при паническом расстройстве.85 Бупропион, воздействующий на дофаминовые и норадреналиновые рецепторы, оказался неэффективен при паническом расстройстве в исследовании, проведенном в начале 1980-х годов86, но позже доказал эффективность в одном небольшом контролируемом исследовании и еще одном открытом исследовании.87 Учитывая нехватку исследовательских данных, применение любого из этих препаратов у пациентов с резистентной паникой следует начинать только после отработки других вариантов лечения, подкрепляя каждое подобное решение тщательным документальным обоснованием.

Использование противосудорожных препаратов в лечении резистентного панического расстройства, по-видимому, распространено в клинической практике, но не изучено систематически - ни в виде монотерапии, ни как добавка к базовому лечению. Как показало небольшое плацебо-контролируемое исследование, а также многочисленные клинические случаи, противосудорожные препараты, кажется, могут быть потенциально полезными в качестве анксиолитиков.88 Предполагаемые механизмы их действия включают повышение активности ГАМК, модуляцию тормозящей/стимулирующей нейротрансмиссии путем снижения глутаматергических влияний и модуляции внутриклеточных сигнальных путей или потенциалов в зависимости от проницаемости натриевых и кальциевых ионных каналов. Одно маленькое открытое исследование вальпроата натрия указало на эффективность препарата у пациентов с паническими атаками и нестабильностью настроения, которым ранее не удалось достичь адекватного результата лечения.89 В другом отчете сочетание клоназепама и вальпроата натрия показало эффективность у четверых пациентов, которые ранее не смогли добиться эффекта от лечения.90 А небольшое исследование сравнения эффективности карбамазепина с плацебо не показало значительного влияния антиконвульсанта на результаты лечения.91 В единственном на сегодняшний день плацебо-контролируемом исследовании габапентин не превосходил плацебо по основным показателям, однако превосходил плацебо по всем вторичным эффектам92; однако, в последующем это не было воспроизведено. Левитрацетам показал многообещающие результаты в открытом исследовании93 у 18 пациентов с резистентным к терапии паническим расстройством в качестве дополнительного препарата. Истории болезни различных пациентов показывают, что тиагабин может быть эффективен при паническом расстройстве - как монотерапия или как дополнение.94,95 Аналогично, вигабатрин имеет лишь небольшую серию поддерживающих его использование случаев ответа на терапию в эксперименте с индуцированной паникой.95,96 Все вместе эти данные свидетельствуют о том, что антиконвульсанты потенциально могут играть большую роль в терапии панического расстройства, но требуют дополнительного изучения, прежде чем будут использоваться в повседневной практике лечения панических атак, и особенно пациентов с резистентными формами панического расстройства.

Атипичные нейролептики, особенно те, у которых есть серотонергические свойства, могут казаться хорошими кандидатами в препараты для лечения тревожных расстройств. Однако, в настоящее время подробные данные о том, в какой степени эти препараты назначают не по прямым показаниям, а для лечения панических атак, недоступны. Тем не менее, по неофициальной статистике, это случается нередко. Небольшие открытые исследования, изучавшие терапевтический ответ на добавление к стандартной терапии СИОЗС низких доз рисперидона и оланзапина показали некоторую пользу в редукции симптоматики и улучшении качества жизни.97,98 Проспективных исследований, касающихся расширения стандартной терапии засчет добавления других атипичных антипсихотиков еще не публиковалось, и эти препараты не были изучены при лечения резистентного панического расстройства в контролируемых условиях и в качестве монотерапии.

Заключение



Таким образом, паническое расстройство является тяжелым, потенциально инвалидизирующим заболеванием, характеризующимся периодическими рецидивами и ремиссиями, даже не смотря на имеющиеся в настоящее время эффективные методы лечения. Большинство пациентов могут достичь умеренного успеха в лечении, по крайней мере, одним из эмпирически проверенных методов. Ключевым для достижения успеха в начальной терапии является адекватное обучение пациента, осторожное титрование доз препаратов и полная последовательная психотерапевтическая работа в начале лечения. Решение использовать бензодиазепины или психотерапию в качестве дополнительного метода лечения принимается в индивидуальном порядке.  Доказанные нейробиологические различия между людьми с паническим расстройством и без него проявляются в необходимости применения более высоких доз препаратов для достижения ремиссии панических симптомов. Кажущиеся неудачи лечения следует оценивать посредством дифференциально-диагностического подхода, позволяющего отличать терапевтическую резистентность от некомплаентности; остаточных, связанных с паникой, симптомов; сопутствующей генерализованной тревоги или аффективных расстройств настроения; химической или алкогольной зависимости; расстройств личности; соматических расстройств. Должно быть учтено наличие параллельных психосоциальных стрессоров.  В тех случаях, когда адекватные испытания, по крайней мере, двух препаратов оказались безуспешными, может оказаться эффективным введение в структуру лечения дополнительного препарата или переключение на лекарственное вещество из другого класса - на основании клинической оценки ситуации. В отсутствие достаточных исследовательских данных, для оптимизации лечения пациентов с паническим расстройством важнейшим звеном остается искусство врачевания.



Литература.
1. Kessler RC, Chiu WT, Jin R, et al. The epidemiology of panic attacks, panic disorder, and agoraphobia in the National Comorbidity Survey Replication. Arch Gen Psychiatry. 2006 Apr;63(4):415-24. [PMC free article] [PubMed]
2. Robins LN, Locke BZ, Regier DA. An Overview of Psychiatric Disorders in America. New York: Free Press; 1991.
3. Katschnig H, Amering M, Stolk JM, Ballenger JC. Predictors of quality of life in a long-term followup study in panic disorder patients after a clinical drug trial. Psychopharmacol Bull. 1996;32(1):149-55. [PubMed]
4. Gorman JM, Kent JM, Sullivan GM, Coplan JD. Neuroanatomical hypothesis of panic disorder, revised. Am J Psychiatry. 2000;157(4):493-505. [PubMed]
5. Sakai Y, Kumano H, Nishikawa M, et al. Cerebral glucose metabolism associated with a fear network in panic disorder. Neuroreport. 2005;16(9):927-31. [PubMed]
6. Stout SC, Owens MJ, Nemeroff CB. Regulation of corticotropin-releasing factor neuronal systems and hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity by stress and chronic antidepressant treatment. J Pharmacol Exp Ther. 2003;300:1085-92. [PubMed]
7. Coplan JD, Lydiard RB. Brain circuits in panic disorder. Biologic Psychiatry. 1998;44(12):1264-76. [PubMed]
8. Sinha SS, Coplan JD, Pine DS, et al. Panic induced by carbon dioxide inhalation and lack of hypothalamic-pituitary-adrenal axis activation. Psychiatry Res. 1999;86(2):93-8. [PubMed]
9. Abelson JL, Curtis GC. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity in panic disorder. 24-hour secretion of corticotropin and cortisol. Arch Gen Psychiatry. 1996;53(4):323-31. [PubMed]
10. Abelson JL, Khan S, Liberzon I, Young EA. HPA axis activity in patients with panic disorder: Review and synthesis of four studies. Depress Anxiety. 2007;24(1):66-76. [PubMed]
11. Pande AC, Greiner M, Adams JB, et al. Placebo-controlled trial of the CCK-B antagonist, CI-988, in panic disorder. Biologic Psychiatry. 1999;46(6):860-2. [PubMed]
12. Lydiard RB. The role of GABA in anxiety disorders. J Clin Psychiatry. 2003;64(3):21-7. [PubMed]
13. Hettema JM, Neale MC, Kendler KS. A review and meta-analysis of the genetic epidemiology of anxiety disorders. Am J Psychiatry. 2001;158(10):1568-78. [PubMed]
14. Hettema JM, Prescott CA, Myers JM, et al. The structure of genetic and environmental risk factors for anxiety disorders in men and women. Arch Gen Psychiatry. 2005;62(2):182-9. [PubMed]
15. Friedman S, Smith L, Fogel D, et al. The incidence and influence of early traumatic life events in patients with panic disorder: A comparison with other psychiatric outpatients. J Anxiety Dis. 2002;16(3):259-72. [PubMed]
16. Nemeroff CB, Bremner JD, Foa EB, et al. Posttraumatic stress disorder: A state-of-the-science review. J Psychiatr Res. 2006;40(1):1-21. [PubMed]
17. Safren SA, Gershuny BS, Marzol P, et al. History of childhood abuse in panic disorder, social phobia, and generalized anxiety disorder. J Nerv Men Dis. 2002;190(7):453-6. [PubMed]
18. Mancini C, Van Ameringen M, MacMillan H. Relationship of childhood sexual and physical abuse to anxiety disorders. J Nerv Mental Dis. 1995;183(5):309-14. [PubMed]
19. Bremner JD. Brain imaging in anxiety disorders. Expert Rev Neurother. 2004;4(2):275-84. [PubMed]
20. Butler J, O'Halloran A, Leonard BE. The Galway study of panic disorder. II: Changes in some peripheral markers of noradrenergic and serotonergic function in DSM III-R panic disorder. J Affect Dis. 1992;26(2):89-99. [PubMed]
21. Keck ME, Strohle A. Challenge studies in anxiety disorders. Handb Exp Pharmacol. 2005(169):449-68. [PubMed]
22. Goodwin R, Olfson M. Treatment of panic attack and risk of major depressive disorder in the community. Am J Psychiatry. 2001;158(7):1146-8. [PubMed]
23. Mavissakalian M, Perel J. Imipramine in the treatment of agoraphobia: Dose-response relationships. Am J Psychiatry. 1985;142(9):1032-6. [PubMed]
24. Lydiard RB, Otto MW, Milrod B. Panic disorder. In: Gabbard GO, editor. Treatments of Psychiatric Disorders, Fourth Edition (TPD-IV) Washington, DC: American Psychiatric Press, Inc.; 2001. pp. 247-82.
25. Michelson D, Lydiard RB, Pollack MH, et al. Outcome assessment and clinical improvement in panic disorder: Wvidence from a randomized controlled trial of fluoxetine and placebo. The Fluoxetine Panic Disorder Study Group. Am J Psychiatry. 1998;155(11):1570-7. [PubMed]
26. Bandelow B, Brunner E, Broocks A, et al. The use of the Panic and Agoraphobia Scale in a clinical trial. Psychiatry Res. 1998;77(1):43-9. [PubMed]
27. Shear MK, Brown TA, Barlow DH, et al. Multicenter collaborative panic disorder severity scale. Am J Psychiatry. 1997;154(11):1571-5. [PubMed]
28. Leon AC, Olfson M, Portera L, Farber L, Sheehan DV. Assessing psychiatric impairment in primary care with the Sheehan Disability Scale. Int J Psychiatry Med. 1997;27(2):93-105. [PubMed]
29. Endicott J, Nee J, Harrison W, Blumenthal R. Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire: A new measure. Psychopharmacol Bull. 1993;29(2):321-6. [PubMed]
30. Rapaport MH, Wolkow RM, Clary CM. Methodologies and outcomes from the sertraline multicenter flexible-dose trials. Psychopharmacol Bull. 1998;34(2):183-9. [PubMed]
31. American Psychiatric Association. APA Practice Guidelines for the Treatment of Psychiatric Disorders. Washington, DC: American Psychiatric Press, Inc.; 2006.
32. Pollack MH, Lepola U, Koponen H, et al. A double-blind study of the efficacy of venlafaxine extended-release, paroxetine, and placebo in the treatment of panic disorder. Depress Anxiety. 2006;24(1):1-14. [PubMed]
33. Pollack MH, Worthington JJ, 3rd, Otto MW, et al. Venlafaxine for panic disorder: Results from a double-blind, placebo-controlled study. Psychopharmacol Bull. 1996;32(4):667-70. [PubMed]
34. Bakker A, van Balkom AJ, Spinhoven P. SSRIs vs. TCAs in the treatment of panic disorder: A meta-analysis. Acta psychiatrica Scandinavica. 2002;106(3):163-7. [PubMed]
35. Leslie LK, Newman TB, Chesney PJ, Perrin JM. The Food and Drug Administration's deliberations on antidepressant use in pediatric patients. Pediatrics. 2005;116(1):195-204. [PMC free article] [PubMed]
36. Sareen J, Cox BJ, Afifi TO, et al. Anxiety disorders and risk for suicidal ideation and suicide attempts: A population-based longitudinal study of adults. Arch Gen Psychiatry. 2005;62(11):1249-57. [PubMed]
37. Goddard AW, Brouette T, Almai A, et al. Early coadministration of clonazepam with sertraline for panic disorder. Arch Gen Psychiatry. 2001;58(7):681-6. [PubMed]
38. Pollack MH, Allgulander C, Bandelow B, et al. WCA recommendations for the long-term treatment of panic disorder. CNS Spect. 2003;8(8) 1:17-30. [PubMed]
39. Cross-National Collaborative Panic Study, Second Phase Investigators. Drug treatment of panic disorder. Comparative efficacy of alprazolam, imipramine, and placebo. Br J Psychiatry. 1992;160:191-202. discussion 205. [PubMed]
40. Mueller TI, Goldenberg IM, Gordon AL, et al. Benzodiazepine use in anxiety disordered patients with and without a history of alcoholism. J Clin Psychiatry. 1996;57(2):83-9. [PubMed]
41. Rickels K, Case WG, Schweizer E, Garcia-Espana F, Fridman R. Long-term benzodiazepine users 3 years after participation in a discontinuation program. Am J Psychiatry. 1991;148(6):757-61. [PubMed]
42. Gladsjo JA, Rapaport MH, McKinney R, et al. A neuropsychological study of panic disorder: negative findings. J Affect Dis. 1998;49(2):123-31. [PubMed]
43. Soumerai SB, Simoni-Wastila L, Singer C, et al. Lack of relationship between long-term use of benzodiazepines and escalation to high dosages. Psychiatr Serv. 2003;54(7):1006-11. [PubMed]
44. Salzman C, Goldenberg I, Bruce SE, Keller MB. Pharmacologic treatment of anxiety disorders in 1989 versus 1996: Results from the Harvard/Brown anxiety disorders research program. J Clin Psychiatry. 2001;62(3):149-52. [PubMed]
45. Shelton RC, Harvey DS, Stewart PM, Loosen PT. Alprazolam in panic disorder: A retrospective analysis. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1993;17(3):423-34. [PubMed]
46. Lydiard RB, Laraia MT, Ballenger JC, Howell EF. Emergence of depressive symptoms in patients receiving alprazolam for panic disorder. Am J Psychiatry. 1987;144(5):664-665. [PubMed]
47. Marks IM, Swinson RP, Basoglu M, et al. Alprazolam and exposure alone and combined in panic disorder with agoraphobia. A controlled study in London and Toronto. Br J Psychiatry. 1993;162:776-787. [PubMed]
48. Haby MM, Donnelly M, Corry J, Vos T. Cognitive behavioural therapy for depression, panic disorder and generalized anxiety disorder: A meta-regression of factors that may predict outcome. Aust N Z J Psychiatry. 2006;40(1):9-19. [PubMed]
49. Barlow DH, Gorman JM, Shear MK, Woods SW. Cognitive-behavioral therapy, imipramine, or their combination for panic disorder: A randomized controlled trial. JAMA. 2000;283(19):2529-36. [PubMed]
50. Biondi M, Picardi A. Increased probability of remaining in remission from panic disorder with agoraphobia after drug treatment in patients who received concurrent cognitive-behavioural therapy: A follow-up study. Psychother Psychosom. 2003;72(1):34-42. [PubMed]
51. Huppert JD, Bufka LF, Barlow DH, et al. Therapists, therapist variables, and cognitive-behavioral therapy outcome in a multicenter trial for panic disorder. J Consult Clin Psychol. 2001;69(5):747-55. [PubMed]
52. Otto MW, Pollack MH, Sachs GS, et al. Discontinuation of benzodiazepine treatment: Efficacy of cognitive-behavioral therapy for patients with panic disorder. Am J Psychiatry. 1993;150(10):1485-90. [PubMed]
53. Gelder MG. Combined pharmacotherapy and cognitive behavior therapy in the treatment of panic disorder. J Clin Psychopharmacol. 1998;18(6) 2:2S-5S. [PubMed]
54. Prasko J, Horacek J, Zalesky R, et al. The change of regional brain metabolism (18FDG PET) in panic disorder during the treatment with cognitive behavioral therapy or antidepressants. Neuro Endocrinol Lett. 2004;25(5):340-8. [PubMed]
55. Sakai Y, Kumano H, Nishikawa M, et al. Changes in cerebral glucose utilization in patients with panic disorder treated with cognitive-behavioral therapy. Neuroimage. 2006;33(1):218-26. [PubMed]
56. Pollack MH, Otto MW, Kaspi SP, et al. Cognitive behavior therapy for treatment-refractory panic disorder. J Clin Psychiatry. 1994;55(5):200-5. [PubMed]
57. Pollack MH, Otto MW, Roy-Byrne PP, et al. Novel treatment approaches for refractory anxiety disorders. Depress Anxiety. 2007 Apr 16; Epub ahead of print.
58. Heldt E, Gus Manfro G, Kipper L, et al. One-year follow-up of pharmacotherapy-resistant patients with panic disorder treated with cognitive-behavior therapy: Outcome and predictors of remission. Behav Res Ther. 2006;44(5):657-65. [PubMed]
59. Otto MW. Treatment refractory anxiety disorders: CBT. Presented at Anxiety Disorders Association of America: Novel Approach to Refractory Anxiety Disorders. Jun 6, 2004. Fairfax, VA.
60. Azhar MZ. Comparison of fluvoxamine alone, fluvoxamine and cognitive psychotherapy, and psychotherapy alone in the treatment of panic disorder in Kelantan: Implications for management by family doctors. Med J Malaysia. 2000;55(4):402-8. [PubMed]
61. Bakker A, van Dyck R, Spinhoven P, van Balkom AJ. Paroxetine, clomipramine, and cognitive therapy in the treatment of panic disorder. J Clin Psychiatry. 1999;60(12):831-8. [PubMed]
62. Roy-Byrne PP, Craske MG, Stein MB, et al. A randomized effectiveness trial of cognitive-behavioral therapy and medication for primary care panic disorder. Arch Gen Psychiatry. 2005;62(3):290-8. [PMC free article] [PubMed]
63. Bruce SE, Yonkers KA, Otto MW, et al. Influence of psychiatric comorbidity on recovery and recurrence in generalized anxiety disorder, social phobia, and panic disorder: A 12-year prospective study. Am J Psychiatry. 2005;162(6):1179-87. [PMC free article] [PubMed]
64. Sareen J, Chartier M, Paulus MP, Stein MB. Illicit drug use and anxiety disorders: Findings from two community surveys. Psychiatry Res. 2006;142(1):11-17. [PubMed]
65. Kushner MG, Abrams K, Thuras P, et al. Follow-up study of anxiety disorder and alcohol dependence in comorbid alcoholism treatment patients. Alcohol Clin Exp Res. 2005;29(8):1432-1443. [PubMed]
66. Sareen J, McWilliams L, Cox B, Stein MB. Does a U-shaped relationship exist between alcohol use and DSM-III-R mood and anxiety disorders? J Affect Dis. 2004;82(1):113-118. [PubMed]
67. Simon NM, Otto MW, Wisniewski SR, et al. Anxiety disorder comorbidity in bipolar disorder patients: data from the first 500 participants in the Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD) Am J Psychiatry. 2004;161(12):2222-9. [PubMed]
68. Keck PE, Jr., Strawn JR, McElroy SL. Pharmacologic treatment considerations in co-occurring bipolar and anxiety disorders. J Clin Psychiatry. 2006;67(1):8-15. [PubMed]
69. Zaubler TS, Katon W. Panic disorder and medical comorbidity: A review of the medical and psychiatric literature. Bull Menninger Clin. 1996;60(2) A:A12-38. [PubMed]
70. Kaplan GB, Greenblatt DJ, Ehrenberg BL, et al. Differences in pharmacodynamics but not pharmacokinetics between subjects with panic disorder and healthy subjects after treatment with a single dose of alprazolam. J Clin Psychopharmacol. 2000;20(3):338-346. [PubMed]
71. Bandelow B, Ruther E. Treatment-resistant panic disorder. CNS Spectr. 2004;9(10):725-739. [PubMed]
72. Goddard AW, Mason GF, Appel M, et al. Impaired GABA neuronal response to acute benzodiazepine administration in panic disorder. Am J Psychiatry. 2004;161(12):2186-2193. [PubMed]
73. Roy-Byrne PP, Cowley DS, Greenblatt DJ, et al. Reduced benzodiazepine sensitivity in panic disorder. Arch Gen Psychiatry. 1990;47(6):534-538. [PubMed]
74. Lesser IM, Lydiard RB, Antal E, et al. Alprazolam plasma concentrations and treatment response in panic disorder and agoraphobia. Am J Psychiatry. 1992;149(11):1556-62. [PubMed]
75. Neumeister A, Bain E, Nugent AC, et al. Reduced serotonin type 1A receptor binding in panic disorder. J Neurosci. 2004;24(3):589-591. [PubMed]
76. Hirschmann S, Dannon PN, Iancu I, et al. Pindolol augmentation in patients with treatment-resistant panic disorder: A double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychopharmacol. 2000;20(5):556-9. [PubMed]
77. Dannon PN, Iancu I, Grunhaus L. The efficacy of reboxetine in the treatment-refractory patients with panic disorder: An open label study. Hum Psychopharmacol. 2002;17(7):329-33. [PubMed]
78. Tiffon L, Coplan JD, Papp LA, Gorman JM. Augmentation strategies with tricyclic or fluoxetine treatment in seven partially responsive panic disorder patients. J Clin Psychiatry. 1994;55(2):66-9. [PubMed]
79. Hollifield M, Thompson PM, Ruiz JE, Uhlenhuth EH. Potential effectiveness and safety of olanzapine in refractory panic disorder. Depress Anxiety. 2005;21(1):33-40. [PubMed]
80. Sheehan DV, Raj AB, Harnett-Sheehan K, et al. The relative efficacy of high-dose buspirone and alprazolam in the treatment of panic disorder: A double-blind placebo-controlled study. Acta Psychiatr Scand. 1993;88(1):1-11. [PubMed]
81. Gastriend D, Rosenbaum JF. Adjunctive buspirone in benzodiazepine-resistant treatment of four patients with panic disoder. Am J Psychiatry. 1989(146):914-16. [PubMed]
82. Boshuisen ML, Slaap BR, Vester-Blokland ED, den Boer JA. The effect of mirtazapine in panic disorder: An open-label pilot study with a single-blind placebo run-in period. Int Clin Psychopharmacol. 2001;16(6):363-8. [PubMed]
83. Ribeiro L, Busnello JV, Kauer-Sant'Anna M, et al. Mirtazapine versus fluoxetine in the treatment of panic disorder. Braz J Med Biol Res. 2001;34(10):1303-7. [PubMed]
84. Sarchiapone M, Amore M, De Risio S, et al. Mirtazapine in the treatment of panic disorder: An open-label trial. Int Clin Psychopharmacol. 2003;18(1):35-8. [PubMed]
85. Crippa JA, Zuardi AW. Duloxetine in the treatment of panic disorder. Int J Neuropsychopharmacol. 2006;9(5):633-4. [PubMed]
86. Sheehan DV. The diagnosis and drug treatment of anxiety disorders. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1983;7(4-6):599-603. [PubMed]
87. Simon NM, Emmanuel N, Ballenger J, et al. Bupropion sustained release for panic disorder. Psychopharmacol Bull. 2003;37(4):66-72. [PubMed]
88. Mula M, Pini S, Cassano GB. The role of anticonvulsant drugs in anxiety disorders: A critical review of the evidence. J Clin Psychopharmacol. 2007;27(3):263-72. [PubMed]
89. Baetz M, Bowen RC. Efficacy of divalproex sodium in patients with panic disorder and mood instability who have not responded to conventional therapy. Can J Psychiatry. 1998;43(1):73-7. [PubMed]
90. Ontiveros A, Fontaine R. Sodium valproate and clonazepam for treatment-resistant panic disorder. J Psychiatry Neurosci. 1992;17(2):78-80. [PMC free article] [PubMed]
91. Uhde TW, Stein MB, Post RM. Lack of efficacy of carbamazepine in the treatment of panic disorder. Am J Psychiatry. 1988;145(9):1104-9. [PubMed]
92. Pande AC, Pollack MH, Crockatt J, et al. Placebo-controlled study of gabapentin treatment of panic disorder. J Clin Psychopharmacol. 2000;20(4):467-71. [PubMed]
93. Papp LA. Safety and efficacy of levetiracetam for patients with panic disorder: Results of an open-label, fixed-flexible dose study. J Clin Psychiatry. 2006;67(10):1573-6. [PubMed]
94. Schwartz TL. The use of tiagabine augmentation for treatment-resistant anxiety disorders: A case series. Psychopharmacol Bull. 2002;36(2):53-7. [PubMed]
95. Zwanzger P, Baghai T, Boerner RJ, et al. Anxiolytic effects of vigabatrin in panic disorder. J Clin Psychopharmacol. 2001;21(5):539-40. [PubMed]
96. Zwanzger P, Rupprecht R. Vigabatrin and tiagabine might have antipanic properties J Psychopharmacol (Oxford, England) 2004. 183440. [PubMed]
97. Sepede G, De Berardis D, Gambi F, et al. Olanzapine augmentation in treatment-resistant panic disorder: A 12-week, fixed-dose, open-label trial. J Clin Psychopharmacol. 2006;26(1):45-9. [PubMed]
98. Simon NM, Hoge EA, Fischmann D, et al. An open-label trial of risperidone augmentation for refractory anxiety disorders. J Clin Psychiatry. 2006;67(3):381-5. [PubMed]


Источник: http://www.ncbi.nlm.nih.gov