Ламотриджин: тяжелая побочная реакция при эпилепсии и биполярном аффективном расстройстве

Ламотриджин: тяжелая побочная реакция при эпилепсии и биполярном аффективном расстройстве

FDA предупредило о тяжелой побочной иммунной реакции при лечении эписиндрома и психических расстройств Ламотриджином (Lamotrigine, Lamictal)

В 2018 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) предупредило, что применение ламотриджина (Lamotrigine, Lamictal) для лечения эпилептических приступов и биполярного аффективного расстройства может вызвать очень редкую и очень тяжелую реакцию гиперактивации иммунной системы организма. Эта реакция вызывает генерализованный воспалительный процесс в организме, и может привести к госпитализации и смерти, особенно если не будет диагностирована и купирована на ранней стадии. Ввиду тяжести этого осложнения FDA потребовала, чтобы новые сведения о серьезном риске были добавлены к любой информации о препаратах, содержащих ламотриджин.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

Системная иммунная реакция, носящая название гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ, hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH), проявляется в виде внезапно возникающего неуправляемого массивного иммунного ответа внутри человеческого организма. Симптомы, как правило, включают некупируемую фебрильную (выше 38 градусов) лихорадку. Заболевание может привести к тяжелым повреждениям клеток крови, а также внутренних органов, например, печени, почек и легких.

Для чего применяют Ламотриджин

Ламотриджин применяется в качестве монотерапии или в сочетании с другими препаратами при лечении эпилептических приступов у пациентов старше двух лет. Препарат также используется в качестве поддерживающей терапии у больных с биполярным аффективным расстройством для предотвращения возникновения эпизодов нарушений настроения, таких как депрессия, мания или гипомания. Самостоятельное прекращение приема ламотриджина без предварительной консультации с врачом может привести к неконтролируемому учащению судорожных приступов, а также усугублению старых или возникновению новых психических расстройств. Ламотриджин присутствует на рынке медикаментов уже в течение 24 лет под названиями Ламотриджин и Ламиктал.

Диагностика гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза

Врачи и специалисты в области медицины должны знать, что быстрое распознавание и раннее начало лечения чрезвычайно важны для улучшения прогноза ГЛГ и уменьшения числа летальных исходов. Диагностика гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза часто затруднена тем, что его ранние симптомы — лихорадка и сыпь — не обладают диагностической специфичностью. Поэтому ГЛГ легко спутать с другими тяжелыми неблагоприятными иммунными реакциями — такими как DRESS-синдром (drug reaction with eosinophil and systemic symptoms — лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями). При возникновении у пациентов в ответ на прием ламотриджина лихорадки и (или) сыпи, врач должен в экстренном порядке осмотреть этих больных, и исключить развивающийся ГЛГ или другую тяжелую иммунную реакцию, особенно в случаях, когда появление симптомов невозможно объяснить другими причинами. Если у пациента во время лечения ламотриджином развиваются симптомы гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, он нуждается в экстренной медицинской помощи.

Диагноз ГЛГ может быть установлен, если у пациента наблюдаются, по крайней мере, пять из следующих восьми признаков:

• Лихорадка и сыпь
• Увеличение селезенки (спленомегалия)
• Цитопения
• Повышение уровня триглицеридов или снижение уровня фибриногена крови
• Высокий уровень ферритина крови
• Обнаружение в биоптате костного мозга, селезенки или лимфатических узлов явлений  гемофагоцитоза
• Снижение или отсутствие активности клеток — Естественных Киллеров (Natural Killers, NK)
• Повышение в крови уровня CD25, говорящее о пролонгированной активации иммуноцитов

Пациенты или те, ко за ними ухаживает, должны немедленно связаться с лечащим врачом, если  во время терапии ламотриджином появился любой симптом гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. ГЛГ может развиться в период от нескольких дней до нескольких недель после начала приема ламотриджина. Для диагностики гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза необходимы врачебный осмотр и проведение ряда лабораторных исследований крови и органов, а также некоторые другие процедуры.

Симптомы и признаки ГЛГ включают, но не ограничиваются, следующим:

• Лихорадка
• Увеличение печени; симптомы могут включать боль или болезненность и появление необычной припухлости над областью печени, в верхней правой области живота
• Увеличение лимфатических узлов
• Кожная сыпь
• Пожелтение кожи или склер глаз
• Беспричинные кровотечения
• Неврологические проблемы, включая судороги, возникновение затруднений при ходьбе, ухудшение зрения или другие зрительные расстройства

Информация, представленная в инструкции по лечению, которая объясняет преимущества и риски терапии ламотриджином, время от времени меняется, это связано с новыми исследованиями. Не прекращайте прием ламотриджина без консультации с врачом, так как это может вызвать серьезные проблемы.

Статистика тяжелых побочных реакций в виде ГЛГ при лечении Ламотриджином

За 24 года, прошедшие с момента, утверждения ламотриджина в 1994 году, FDA определила по всему миру восемь случаев подтвержденного или предполагаемого ГЛГ, связанного с применением ламотриджина у детей и взрослых (см. Резюме в конце статьи). В это число вошли только случаи, представленные FDA и найденные в медицинской литературе, поэтому, вероятно, есть случаи, о которых мы не знаем. Для упомянутых восьми случаев мы на основании времени и последовательности событий определили, что причиной развития ГЛГ являлся ламотриджин. Пациентам в этих случаях потребовались госпитализация, медикаментозная терапия, а также прочие меры медицинского характера, при этом в одном случае заболевание закончилось летально.
Ранее мы публиковали информацию о безопасности, связанную с приемом ламотриджина, в сентябре 2006 года (о возможной связи между приемом ламиктала во время беременности и оральными расщелинами у новорожденных), и в августе 2010 года (предупреждение о возможности развития асептического менингита). Ламотриджин также входит в группу противоэпилептических препаратов, относительно которых мы в 2009 году выпустили предупреждение в связи с их способностью вызывать или усиливать суицидальные мысли и поведение.

FDA призывает медицинских работников и пациентов сообщать о побочных эффектах, связанных с ламотриджином (ламикталом) и другими лекарствами в Программу MedWatch FDA, используя информацию в блоке “Контакт с FDA” в нижней части страницы.

*Для получения дополнительной информации о препарате ищите Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products.
.
Информация о побочных эффектах ламотриджина была получена через систему сообщений о побочных действиях препаратов (FDA Adverse Event Reporting System (FAERS).

Факты о ламотриджине (Lamotrigine, Lamictal)

• Ламотриджин используется в качестве монотерапии или в сочетании с другими препаратами для лечения эпилептических припадков у пациентов старше двух лет. Использование ламотриджина в качестве монотерапии эпиприпадков показано только пациентам старше 16 лет.
• Ламотриджин также используется в качестве поддерживающей терапии у взрослых с биполярным расстройством для предотвращения развития эпизодов депрессии, мании или гипомании.
• Кроме ГЛГ ламотриджин может вызвать некоторые другие серьезные неблагоприятные побочные реакции, предупреждение о риске возникновения которых уже имеется в рекомендациях по использованию препарата, такие как:
o Сыпь, включая серьезные высыпания, которые могут потребовать лечения в больнице, вызвать   инвалидность и даже закончиться смертельным исходом
o Серьезные аллергические реакции, затрагивающие кровь, печень, и   другие органы
o Суицидальные мысли и действия
o Асептический менингит, тяжелое воспаление или отек защитной оболочки, которая покрывает головной и спинной мозг
• Менее серьезные побочные эффекты могут включать головокружение, сонливость, головную боль, двоение в глазах (диплопию), нечеткое зрение, тошноту, рвоту и потерю координации.
• Ламотриджин доступен в виде обычных таблеток, растворимых таблеток (Lamictal ODT), жевательных таблеток (CD Lamictal), а также таблеток пролонгированного действия (Lamictal XR).

Дополнительная информация для пациентов

• Препарат ламотриджин (lamotrigine, lamictal), применяемый для лечения эпилептических приступов и биполярного аффективного расстройства, может вызвать редкую, но очень тяжелую иммунную реакцию организма с чрезмерной активацией иммунной системы, эта реакция называется «гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз» (hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH). Она может
явиться причиной тяжелого тотального воспаления или генерализованного отека и привести к госпитализации
или летальному исходу, особенно если лечение начато с задержкой.
• Эта неконтролируемая, чрезмерная иммунная реакция может привести к повреждению или отказу многих органов и закончиться смертью.
• Развитию ГЛГ может способствовать генетическая патология, включая генные мутации, а также некоторые другие причины, включая инфекции, злокачественные новообразования и аутоиммунные заболевания.
В некоторых случаях гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз может быть вызван применением лекарственных препаратов, например, ламотриджина.
• FDA требует, чтобы новое предупреждение о риске ГЛГ было внесено в любые источники информации, касающиеся приема ламотриджина.
• Если Вы уже принимаете ламотриджин, не прекращайте его прием, предварительно не посоветовавшись с Вашим лечащим врачом. Внезапное прекращение приема препарата может вызвать неконтролируемое учащение или усложнение эпилептической активности или возникновение проблем в области психического здоровья.
• Согласно имеющимся сведениям, симптомы ГЛГ могут развиваться в течение первых 8 — 24 дней после приема первой дозы ламотриджина. Если у Вас появились признаки ГЛГ после начала приема этого препарата, сообщите об этом Вашему лечащему врачу.
• Немедленно обратитесь за медицинской помощью, если у Вас появились симптомы ГЛГ во время приема ламотриджина. Признаки ГЛГ включают:
o Повышение температуры тела, обычно выше 38°С
o Увеличение печени (гепатомегалия); симптомы могут включать боль, дискомфорт или необычную припухлость над областью печени в правой верхней области живота (правом эпигастрии)
o Увеличение лимфатических узлов
o Кожные высыпания
o Пожелтение кожных покровов или склер глаз
o Необъяснимые кровоточивость или кровоизлияния
o Неврологические проблемы, включая эпилептиформные приступы, нарушение походки,       ухудшение зрения или другие зрительные симптомы
• Сообщите Вашему лечащему врачу Ваши опасения по поводу ламотриджина.
• Отправьте отчет о наблюдающемся побочном эффекте от приема ламотриджина (ламиктала) в программу MedWatch FDA (ссылка внизу).

Дополнительная информация для медиков

• Ламотриджин (Lamotrigine, Lamictal) связан с редкой, но тяжелой и опасной для жизни неблагоприятной реакцией, получившей название «гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз» (ГЛГ, hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH), которая может вызвать полиорганную недостаточность, требует госпитализации и может привести к летальному исходу, особенно в случае несвоевременной диагностики и задержки начала лечения.
• В случае, если Вы получили от пациента, принимающего ламотриджин, информацию о подозрительных симптомах, напоминающих развивающуюся реакцию иммунной гиперактивации по типу ГЛГ, немедленно проведите медицинское обследование, отмените прием ламотриджина, подобрав адекватную замену, а также постарайтесь исключить диагноз ГЛГ методами лабораторных и других исследований. Пациенты с подозрением на ГЛГ должны быть немедленно обследованы гематологом.
• Диагностика ГЛГ часто затруднена тем, что его ранние симптомы носят неспецифический характер, вследствие чего при назначении ламотриджина необходимо иметь диагностическую настороженность в плане развития ГЛГ. Неспецифические ранние симптомы включают в себя сыпь и фебрильную лихорадку. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз должен быть дифференцирован от других похожих иммунно-опосредованных побочных реакций, например, DRESS — синдрома (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms — лекарственные высыпания с эозинофилией и системными симптомами — Н. Bocquet 1996 г.; чаще расшифровывается как Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms: лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами).
• FDA требует, чтобы новое предупреждение о риске развития ГЛГ при приеме ламотриджина было внесено в любые источники информации, касающиеся приема ламотриджина.

• FDA предупреждает о восьми зафиксированных случаях развития гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза у пациентов, принимавших ламотриджин.

Признаки ГЛГ, как сообщается, возникают на 8-24 день от момента первого приема препарата.

• Сообщите пациентам о симптомах ГЛГ и обучите их поведению в случае, если они во время приема ламотриджина заметят у себя симптомы развивающегося гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Прежде всего, такое поведение включает в себя немедленное обращение за медицинской помощью.

Диагноз ГЛГ может быть установлен, если у пациента есть по крайней мере пять из следующих восьми признаков, согласно действующим международным диагностическим критериям ГЛГ, известным как диагностические критерии HLH-2004. Они включают:

1. Лихорадку
2. Спленомегалию
3. Цитопению, затрагивающую ≥ 2 из 3 показателей периферической крови:
a. Гемоглобин <90 г/л (у младенцев <4 недель: гемоглобин <100 г/л)
b. Тромбоциты <100 x 109
c. Нейтрофилы <1.0 x 109
4. Гипертриглицеридемия и/или гипофибриногенемия:
a. Триглицериды натощак ≥ 3,0 ммоль/л (т.е., ≥ 265 мг/дл)
b. Фибриноген ≤ 1.5 г/л
5. Картина гемофагоцитоза в костном мозге, селезенке или лимфатических узлах
6. Низкая или отсутствующая активность клеток естественных киллеров (Natural Killer, NK)
7. Ферритин ≥ 500 мкг/л
8. Растворимый CD25 (то есть растворимый рецептор IL-2) ≥ 2400 ед / мл

• Ламотриджин может вызывать другие серьезные побочные реакции, такие как:
o Тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический   эпидермальный некролиз
o Полиорганные аллергические реакции и функциональную недостаточность органов
o Суицидальные мысли или действия
o Асептический менингит
• Сообщите пациентам о том, что внезапное прекращение приема ламотриджина может вызвать неконтролируемое усиление эпиактивности, ухудшение прежних или возникновение новых проблем, связанных с психическим здоровьем. Рекомендуйте им, если у них появляются какие-либо подозрительные симптомы, немедленно обращаться за медицинской помощью, чтобы обсудить необходимость отмены приема ламотриджина.
• Поощряйте пациентов читать Руководство По Приему ламотриджина, которое они получают с упаковкой ламотриджина, чтобы понять преимущества и риски терапии этим препаратом.
• Сообщайте о неблагоприятных побочных эффектах ламотриджина (lamotrigine, lamictal) и других лекарств в Программe MedWatch по линии FDA, используя ссылку внизу этой страницы.

Резюме

FDA идентифицировала  во всем мире восемь случаев подтвержденного или подозреваемого гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (ГЛГ, HLH), связанных с использованием ламотриджина у детей и взрослых; сведения об этих случаях имеются в Базе данных сообщений FDA о неблагоприятных событиях (FAERS) и/или медицинской литературе с декабря 1994 года по сентябрь 2017 года. Два случая имели место в США и шесть в других странах. Пять случаев ГЛГ были подтверждены — клиницисты обнаружили пять из восьми диагностических критериев HLH-2004. В трех случаи диагноз ГЛГ остался предположительным, так как подтвердились лишь четыре из восьми диагностических критериев HLH-2004. Во всех восьми случаях присутствовали лихорадка (n=8), тромбоцитопения (n=8), гиперферритинемия (n=8), гипофибриногенемия (n=5), спленомегалия (n=3), анемия (n=3), гипертриглицеридемия (n=2), снижение или отсутствие клеток естественных киллеров (Natural Killer, NK) (n=1), и нейтропения (n=1). Все восемь случаев имели положительные результаты биопсии костного мозга, где был обнаружен гемофагоцитоз.

Сообщалось, что все случаи имели серьезные последствия. Во всех восьми наблюдениях сообщалось о госпитализации, в трех имелись данные о других серьезных важных медицинских событиях, двое сообщили о том, что исход явился пожизненным, в одном наблюдении сообщалось о смерти пациента. Все случаи имели правдоподобные временные отношения с началом приема ламотриджина, поскольку произошли в течение первых 24 дней после начала такого приема. Дозы препарата варьировались от 25 мг через день до 250 мг один раз в день в шести случаях, где эта информация сообщалась.
В семи случаях ГЛГ завершился после лечения и прекращения приема ламотриджина, и в одном случае улучшения не наступило, и он имел фатальный исход. Ни в одном случае не сообщалось о повторном возникновении симптоматики вне приема препарата. Лечение, как сообщалось, включало стероиды (n=6), внутривенное введение иммуноглобулина (n=4), препаратов крови (n=2), а также химиотерапию (n=2).
Во всех восьми случаях сообщалось о сопутствующих препаратах. Ни один из сопутствующих препаратов не связан с развитием ГЛГ.

Ссылки

1. Fukaya S, Yasuda S, Hashimoto T, et al. Clinical features of haemophagocytic syndrome
in patients with systemic autoimmune diseases: analysis of 30 cases. Rheumatology.
2008 Nov;47(11):1686-91.
2. Henter J, Horne A, Aricó M, et al. HLH-2004: diagnostic and therapeutic guidelines for
hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2007;48:124-131.
3. Jordan MB, Allen CE, Weitzman S et al. How I treat hemophagocytic
lymphohistiocytosis. Blood 2011;118:4041-4052.
4. Ramos-Casals M, Brito-Zerón P, López-Guillermo A, et al. Adult haemophagocytic
syndrome. Lancet 2014; 383: 1503-1516.

Связаться с FDA

Для получения дополнительной информации
855-543-DRUG (3784)
и нажмите 4

Сообщить о серьезной проблеме в MedWatch

Заполните и отправьте отчет онлайн .

Загрузите форму или позвоните по телефону 1-800-332-1088

запросите отчетную форму, затем заполните
и вернитесь по адресу, указанному в
предварительно адресуемой форме, или отправьте по факсу
1-800-FDA-0178.

Complete and submit the report Online.

https://www.accessdata.fda.gov/scripts/medwatch/index.cfm?action=reporting.home