Паркинсонический психоз: причины, симптомы и варианты лечения

Hubert H. Fernandez, MD

Эпидемиология

Психоз при болезни Паркинсона переносят до 60% пациентов, независимо от их когнитивного статуса. [7-9] Длительное 20 -летнее исследование группы больных с диагнозом болезни Паркинсона показало, что к концу исследования 74% пациентов имели в анамнезе галлюциноз. [10] Другое исследование обнаружило, что в  группе численностью 191 человек  21,5% имели психотические симптомы, несмотря на отсутствие когнитивных нарушений. [11] То же исследование описало варианты психической патологии при болезни Паркинсона: зрительные галлюцинации (13,6%), иллюзии или ложные узнавания людей (7,3%), слуховые галлюцинации (6,8%) и параноидные идеи (4,7%). Кроме того, для пациентов с болезнью Паркинсона, депрессией и нарушениями поведения во время REM — стадии сна, вероятность развития психотических симптомов оказалась выше в 5 раз.

В целом, психотические расстройства чаще возникают у пациентов с когнитивным дефицитом, то есть положительно коррелируют с языковыми и мнестическими нарушениями, нарушениями внимания, исполнительного функционирования и снижением способности к зрительно — пространственной ориентации.[12] Распространенность психотических расстройств при болезни Паркинсона еще выше, когда долгосрочное лечение характеризуется полипрагмазией (см. Таблицу).

Таблица. Причины, связанные с развитием психоза при болезни Паркинсона

Причины, связанные с болезнью Паркинсона Причины, не связанные с болезнью Паркинсона
Когнитивное ухудшение Снижение мозговой перфузии
Деменция Дисбаланс электролитов
Депрессия Боль
Нарушения сна

  • Бессонница
  • Нарушение поведения во время REM-стадии сна
  • Фрагментация сна
Психосоциальный стресс
Тяжелые двигательные нарушения Дисфункция зрительного анализатора

  • Катаракта
  • Глаукома
  • Заболевания сетчатки глаз
Выраженная вегетативная дисфункция Метаболическая или эндокринная дисфункция
Инфекции

  • Инфекционные заболевания
  • Инфекции дыхательных путей
  • Инфекции мочевыводящих путей
Лекарства

  • Все противопаркинсонические лекарства
  • Любые препараты, оказывающие влияние на ЦНС (например, антидепрессанты, антигистаминные препараты, транквилизаторы, наркотики, успокаивающие, снотворные средства)
  • Некоторые отпускаемые без рецепта лекарства (например, противорвотные, спазмолитические средства, антагонисты Н2-рецепторов)

Прим.: REM — стадия = стадия «быстрого сна».

From Hubert H. Fernandez, MD

 

Клинические симптомы и факторы риска

Психоз при болезни Паркинсона характеризуется собственной совокупностью клинических симптомов, которые отличаются от таковых при других психических расстройствах, таких, как шизофрения. Несмотря на то, что эти проявления хорошо описаны, до сих пор не существует официальных критериев для подтверждения диагноза паркинсонического психоза. Диагностическое и Статистическое Руководство по Психическим Расстройствам четвертого выпуска, пересмотренное (DSM-IV-TR) и Структурированное Клиническое Интервью для Оси 1 DSM-IV-TR (SCID) включают только общие категории, такие как «психоз вследствие соматического заболевания» или «медикаментозный психоз». [13]

Психоз при болезни Паркинсона чаще всего проявляется в виде зрительных галлюцинаций, которые могут возникать в любое время суток, хотя чаще всего появляются в вечерние часы, и вообще при снижении внешней стимуляции. [8] Зрительные галлюцинации обычно включают людей или животных, но могут также содержать и неодушевленные объекты. Как правило, эти обманы восприятия длятся от нескольких секунд до нескольких минут с частотой от одного раза в неделю и выше. Слуховые галлюцинации, если они возникают при паркинсоническом психозе, как правило, не бывают изолированными, а сопровождаются зрительными. В целом, при болезни Паркинсона слуховые обманы восприятия обнаруживаются реже, чем, например, при шизофрении; если они присутствуют, то, как правило, представляют из себя  шепот или музыку, а не угрожающие голоса, о которых сообщают шизофренические пациенты. Тем не менее, в научной литературе имеются сведения о случаях угрожающих слуховых галлюцинаций и при болезни Паркинсона. [14] Тактильные, обонятельные, и висцеральные галлюцинации при болезни Паркинсона редки, и также обычно сопровождаются зрительными. [3]

В литературе содержатся сведения и о других феноменах, возникающих при паркинсоническом психозе, таких как иллюзии, галлюцинации присутствия или периферические галлюцинации. [8] Иллюзия  — это ошибка перцептивного опыта, например, принятие объекта за животное или человека. Галлюцинации присутствия включают чувство, что кто-то находится в непосредственной физической близости к пациенту. Периферические галлюцинации — обычно мимолетные видения образов или теней, возникающие на периферии поля зрения пациента. Пациенты редко сами сообщают врачу о наличии у них этих феноменов. Скорее всего потому, что наличие или отсутствие этих обманов обычно никак не влияет на течение их повседневной жизни.

Бред и дезорганизация мышления также описаны в структуре психотических расстройств при болезни Паркинсона, однако они не настолько характерны, как зрительные галлюцинации. Наиболее часто содержанием бредовых идей оказываются ситуации супружеской неверности, хотя грандиозные, ипохондрические, персекуторные и религиозные бредовые идеи, чаще, впрочем, описываемые при шизофрении, при болезни Паркинсона также встречаются.

Психоз при болезни Паркинсона, как правило, развивается на поздних стадиях заболевания. О симптомах психоза пациенты, в среднем, сообщают спустя 10 и более лет после постановки диагноза паркинсонизма. [15] Первоначально психоз возникает на фоне сохранных сенсорики и критики. [15,16] Тем не менее, возникнув однажды, психотические симптомы имеют тенденцию к повторению, а их течение — к ухудшению со временем, и критика в конечном итоге может быть утеряна. [16] Психоз при болезни Паркинсона принято рассматривать как текущий параллельно основному заболеванию процесс, в котором незначительные симптомы, такие как яркие сновидения и иллюзии предваряют более откровенные галлюцинации и бред, в конечном счете приводя к цветущему психозу и деменции. [17] Другие данные, однако, свидетельствуют, что это понимание предварительно, и может не соответствовать истине. [18]

Существует несколько шкал, подходящих для оценки паркинсонического психоза. [19] Такие шкалы, как Психоневрологический Опросник (NPI-Q), Краткая Психиатрическая Оценочная Шкала (BPRS), Рейтинговая Шкала Паркинсонического Психоза (PPRS), Шкала Позитивных Симптомов (SAPS), Анкетный опросник паркинсонического психоза (PPQ), Первая часть Объединенной рейтинговой шкалы болезни Паркинсона (UPDRS), Шкала Позитивных И Негативных Синдромов (PANSS), а также некоторые другие, используются в исследованиях и клинической практике. Однако эти шкалы не разрабатывались специально для применения при болезни Паркинсона, и поэтому не в состоянии оценить весь спектр феноменологии паркинсонического психоза. [19] Ни одна из вышеприведенных шкал не является оптимальной для оценки этой психической патологии. Необходимо создание новой шкалы, которая упростит и будет учитывать уникальные особенности психоза при болезни Паркинсона. [19] Рекомендации по использованию имеющихся шкал: если у пациента есть когнитивное ухудшение, то необходимо использовать шкалу NPI; если такого снижения нет, то возможно применение шкал SAPS, PANSS или BPRS , возможно совместно со Шкалой Общей Клинической Оценки (CGIS), чтобы исследовать также изменения и реакцию на долгосрочное лечение.

Дофаминергическая медикаментозная терапия, особенно использование дофаминомиметиков, является серьезным фактором риска развития психоза, однако продолжительность лечения и дозы препаратов, как оказалось, не единственная причина развития психоза. [20] Другие факторы риска включают когнитивное ухудшение, преклонный возраст, длительность течения болезни и ее тяжесть, наличие депрессии, нарушений сна, вегетативное ухудшение и снижение остроты зрения. [3, 8, 21-24] В недавнем геномном исследовании было показано, что психоз у пациентов с болезнью Паркинсона не связан с полиморфизмом аполипопротеинов, альфа синуклеинов или генов тау-белков микроканальцев. Однако исследователи обнаружили сильную корреляцию риска развития психоза с нарушением походки (по типу «застывания» при ходьбе и поворотах). [25] Это исследование также подтвердило ассоциацию между психозом и депрессией, продолжительностью болезни, возрастом, когнитивным снижением и проблемами сна.

Проблематика

Психоз является основным противопоказанием для помещения человека в интернат или пансионат по уходу, а также в дома престарелых. Это связано с повышенным риском заболеваний и смерти, ухудшением качества жизни, это значительно ограничивает возможности лечения болезни Паркинсона. [26] Бред  в большей степени, чем какой-либо другой психоневрологический симптом, может быть причиной серьезного стресса у лиц, ухаживающих за больным. [26]

Даже после купирования психотической симптоматики велик риск рецидива галлюциноза вслед за прекращением терапии атипичными антипсихотиками. [27], Кроме того, использование антипсихотиков иногда не способно полностью улучшить состояние пациентов. [28] Галлюцинации имеют тенденцию сохраняться, если не утяжеляться, на протяжении нескольких лет после их появления. [5]

Патофизиология

Не у всех пациентов с болезнью Паркинсона развивается психоз. Создается впечатление, что его возникновению способствуют различные внутренние и внешние факторы.

Роль дофаминергических препаратов

Патофизиология паркинсонического психоза традиционно сосредоточена на дофаминергических лекарствах как его причине. [29] Известно, что дофаминомиметики, такие как кокаин или амфетамин, могут вызвать психотические симптомы. [30] С другой стороны, механизм действия атипичных нейролептиков, используемых для ослабления этих симптомов, как полагают, обусловлен, главным образом, сродством к D2- дофаминовым рецепторам. [31] Все препараты для лечения паркинсонизма могут быть причастны к возникновению психотических симптомов; эти симптомы часто стихают или исчезают после того, как медикаментозное лечение было уменьшено или прекращено. [32] Известная теория, объясняющая механизм развития психотической симптоматики под воздействием антипаркинсонических препаратов, включает гиперчувствительность дофаминовых рецепторов нигростриальной области вследствие их хронической гиперстимуляции, что может привести к дисфункции лимбических структур, ответственных за назначение эмоционального и гедонического значения содержимому сенсорного ввода. Эта дисфункция может привести к ложному узнаванию внутренних раздражителей как внешних. [33]

Однако не только дофаминергические препараты лежат в основе развития психозов при болезни Паркинсона. Внутренние связанные с болезнью процессы также способствуют появлению психотических симптомов у паркинсонических больных. Действительно, накопленные данные поддерживают представление, что дофаминергические вещества не необходимы и не достаточны для проявления психотики. Существуют отчеты о наличии галлюцинаций, развившихся у больных — паркинсоников еще до введения леводопы. [34] Таким образом, появление психотических симптомов оказывается связано с такими недофаминергическими веществами, как антихолинергические средства [35] амантадин [36] и ингибиторами моноаминоксидазы типа B (MAО-B). [37] Исследователи не обнаружили четкой корреляции между дозировкой препаратов и возникновением или тяжестью психоза у больных с болезнью Паркинсона. [24, 38] В патогенезе развития психоза при болезни Паркинсона также играют роль и факторы, не связанные с лекарственным воздействием, например, патология зрительного анализатора, расстройства сна и структурные или нейрохимические мозговые изменения.

Дефицит зрительного анализатора

Одной из причин зрительных галлюцинаций, как было обнаружено, является патология зрительного анализатора выражающаяся в трудности адекватной обработки зрительного сигнала. У пациентов, переносящих паркинсонический психоз, присутствовали снижение остроты зрения, [24] дефицит восприятия цветовых и контрастных фигур. [39] Чаще, чем у больных без психоза, обнаруживалась выраженная глазная патология, например катаракта, патология сетчатки и глаукома. [8] Недостаток дофамина на уровне сетчатки был обнаружен исследователями при изучении как болезни Паркинсона, [40] так и деменции с тельцами Леви. [41, 42] Эти факты могут объяснять легкость возникновения зрительных обманов восприятия при болезни Паркинсона. Согласно данным магнитно-резонансной томографии (МРТ), галлюцинирующие при болезни Паркинсона пациенты  страдают от снижения интенсивности ретино-стриато-кортикальных сигналов, что может приводить к растормаживанию «нисходящей» обработки и последующего замещения внешних сигналов сгенерированными внутри, это происходит в тех областях мозга, где обычно представлены внешне сгенерированные образы. [43] Барнс и др. сообщает о недостаточном контроле реальности у пациентов с галлюцинациями при болезни Паркинсона. Эти пациенты с большей вероятностью, чем негаллюцинирующие, а также по сравнению с контрольными группами пожилых пациентов, полагали, что сгенерированные внутри картинки были реальными внешними стимулами. [44]

Расстройства сна

Нарушения сна, особенно у пациентов с большим стажем течения болезни Паркинсона, как обнаружили, были наиболее важным фактором в предсказании развития галлюцинаций. [45] Фрагментация сна и измененные сновидения (яркие сны, кошмары и проявления, нарушения поведения во время быстрой фазы сна (REM behavioral disorder [RBD]), или ночной террор), также связаны с галлюцинациями. [18] Однако 6-летнее проспективное лонгитюдное исследование пришло к заключению, что галлюцинации и нарушения сна показали различные структуры прогрессии. Нарушения сна, присутствующие в течение длительного времени, не обнаруживают увеличения тяжести, тогда как тяжесть зрительных галлюцинаций нарастает со временем, и имеет отчетливую тенденцию к хронификации. [46] В другом исследовании было показано, что нарушения сна, включая RBD, могут присутствовать еще до клинической манифестации двигательных проявлений болезни Паркинсона и не связаны с тяжестью заболевания; и при этом они не являются показателем прогрессирования болезни Паркинсона. [47] Одно недавнее исследование нашло, что яркие сны были связаны с визуальными галлюцинациями и когнитивным ухудшением при болезни Паркинсона. [48]

Нейрохимическая патология

Среди нейромедиаторов головного мозга именно дофамин наиболее последовательно связан с развитием психоза при болезни Паркинсона. Однако и серотонин, и ацетилхолин, а также их взаимодействие с дофаминергической системой, могут также играть роль в появлении психотических симптомов.

Вклад серотонина подтверждается наблюдением, в котором несколько фармакологических агентов, которые, как известно, снижают серотонинергическую активность (например, атипичные нейролептики и ондансетрон, антагонист серотонин 3 [5-HT3] рецепторов), уменьшают выраженность психотических симптомов. [49,50] С другой стороны, серотонинергические препараты вызывают делирий и психоз. [51] Недавно в клинических испытаниях были проверены новые лекарства, действующие на серотониновые 2 [5-HT2] и 5-HT3 рецепторы.

Давно известно, что болезнь Паркинсона включает холинергический дефицит, особенно в базальном ядре Мейнерта. [52] Этот дефицит еще более очевиден у пациентов-паркинсоников с когнитивным снижением и бредовыми нарушениями. [53] Кроме того, холинергический дефицит связан с развитием психоза у больных деменцией с тельцами Леви. [54] Антихолинергические препараты, используемые для лечения моторных симптомов при болезни Паркинсона, могут привести к появлению психоза, и исследование показывает, что ингибиторы холинэстеразы служат альтернативой атипичным нейролептикам при лечении паркинсонического психоза. [55]

В целом, кажется, паркинсонический психоз включает нарушения одновременно в нескольких нейромедиаторных системах.

Структурная патология

Выявление телец Леви было идентифицировано как фактор риска паркинсонического психоза. Одно исследование нашло сильную корреляцию между расположением телец Леви в височной доле — особенно в миндалине и парагиппокампе — и истинными зрительными галлюцинациями при деменции с тельцами Леви. [56] Расположение телец Леви в височной доле также связано с более ранним началом галлюцинаций при этой болезни. Крупное исследование 788 случаев паркинсонизма показало высокую специфичность (92,9%) зрительных галлюцинаций для заболевания с наличием телец Леви. [57]

Лечение

Прежде, чем лечить психоз при болезни Паркинсона, важно исключить любую другую патологию, которая может иметь сходные симптомы. Например, мочевые и легочные инфекции, метаболические и эндокринные нарушения, состояния недостаточной мозговой перфузии и психосоциальный стресс могут привести к делирию и психотическим симптомам, особенно у пожилых пациентов с болезнью Паркинсона. [58]

Если пациент находится на ранних стадиях заболевания, психотические симптомы могут иметь отношение к существовавшему ранее психическому расстройству или могут возникнуть из-за другого паркинсонического синдрома, например деменции с тельцами Леви. В одном исследовании, где все пациенты были идентифицированы как имеющие ранний галлюциноз (терапия леводопой не дольше трех месяцев), как было установлено позже, во всех случаях присутствовала вторая патология кроме, или в дополнение к болезни Паркинсона, которая могла спровоцировать развитие психотических симптомов. [59]

Еще одним заслуживающим внимания моментом при лечении паркинсонического психоза является полипрагмазия, которая, как было показано, является независимым фактором риска развития психотических симптомов при болезни Паркинсона. [60] Недофаминергические вещества, такие как наркотики, снотворные средства, антидепрессанты и транквилизаторы также могут способствовать проявлению психоза.

Снижение дозы препаратов

Принято считать, что самой эффективной стратегией первого ряда в лечении паркинсонического психоза является уменьшение дозировки противопаркинсонических препаратов. Если пациент принимает несколько лекарств, большинство руководств рекомендует постепенную отмену антипаркинсонических препаратов в следующем порядке: антихолинергические средства, ингибиторы MAO-B, амантадин, агонисты дофамина, ингибиторы катехол-O-метилтрансферазы (СOMT), и в последнюю очередь, леводопа. [61] Врачи клиницисты должны также рассмотреть возможность использования препаратов леводопы короткого действия, в противоположность пролонгированным препаратам; короткодействующие препараты леводопы имеют более низкий риск накопления и развития побочных эффектов. Если сокращение антипаркинсонических  препаратов до самой низкой допустимой дозы не улучшает симптомов психоза, необходимо рассмотреть вопрос о добавлении в структуру лечения атипичного нейролептика.

Атипичные нейролептики

Для борьбы с паркинсоническим психозом предпочтительно применять атипичные нейролептики (атипичные антипсихотики). Однако управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA, США) распорядилось, чтобы все производители положили в коробки с выпускаемыми препаратами предупреждение о том, что атипичные нейролептики, если они используются у пожилых пациентов с деменцией, связаны с более высоким риском смертности. [62] Метаанализ 15 исследований, в которых участвовало 3 353 пациента, рандомизированно получавших атипичные нейролептики, и 1 757 пациентов, рандомизированно получавших плацебо, не обнаружил доказательств специфических рисков для отдельных препаратов. [62] Этот вывод особенно важен для лечения психоза при болезни Паркинсона, особенно учитывая возраст и слабость пациентов с диагнозом болезни Паркинсона, у которых развился психоз.

Число атипичных нейролептиков на фармакологическом рынке неуклонно растет. Этот класс препаратов включает такие вещества, как арипипразол (Абилифай), клозапин (Азалептин, Лепонекс), оланзапин (Зипрекса), кветиапин (Сероквель), рисперидон (Рисполепт), зипрасидон (Зелдокс), а также более молодые препараты, такие как палиперидон (Инвега). Различия между этими веществами заключаются в профилях их связей с рецепторами, которые могут объяснить их относительно слабую тенденцию влиять на моторную сферу, а также и их уникальные профили побочных эффектов. Учитывая негативные последствия, связанные с использованием нейролептиков, очень важно четко определять продолжительность лечения. При болезни Паркинсона галлюцинации имеют свойство сохраняться с течением болезни, а наличие галлюцинаций до развития болезни как правило означает их постоянное присутствие при всех последующих оценках. [63]

Согласно сведениям, распространенным Подкомиссией по Стандартам качества американской Академии Неврологии (AAN), у пациентов с паркинсоническим психозом клозапин снижает симптомы психоза и в некоторых случаях улучшает двигательные функции; кветиапин, возможно, улучшает течение психоза, а оланзапин, вероятно, не улучшает течения психоза и ухудшает двигательные функции. [64]

Интересно, что несмотря на многочисленные предупреждения о потенциальном ухудшении моторных симптомов при использовании других (кроме кветиапина и клозапина) атипичных нейролептиков у пациентов с болезнью Паркинсона, и несмотря на непротиворечивые отчеты, доказывающие, что клозапин — это золотой стандарт лечения при паркинсоническом психозе, недавний обзор использования лекарственных средств при лечении большого контингента ветеранов США с диагнозом болезни Паркинсона показал, что врачи клиницисты все еще 1) часто прописывали другие атипичные нейролептики, которые могут вызвать моторное ухудшение, — такие как рисперидон, оланзапин, арипипразол или зипрасидон; 2) периодически прописывали типичные нейролептики (первого поколения) с высокой вероятностью развития экстрапирамидной побочной симптоматики; и 3) редко прописывали клозапин, являющийся в настоящее время самым эффективным средством для лечения психозов при болезни Паркинсона. [65]

Ниже представлено краткое резюме по различным терапевтическим подходам, использовавшимся в лечении психоза при болезни Паркинсона.

Клозапин

Это производное дибензодиазепина является единственным атипичным нейролептиком, полностью рекомендуемым для лечения лекарственного психоза при болезни Паркинсона согласно метаанализу, опубликованному в 2007 году. [66] (Примечание: клозапин не одобрен в США для использования при паркинсоническом психозе). Многочисленные двойные слепые плацебо-управляемые и открытые исследования продемонстрировали его эффективность и высокую переносимость у больных с болезнью Паркинсона. Пациенты с болезнью Паркинсона могут испытывать улучшение при суточной дозе всего 6.25 мг. [67] Два рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследования, посвященных использованию низких доз клозапина у больных паркинсонизмом — одно в США [68] и одно во Франции [67] — были опубликованы в 1999 году. Испытание, проведенное в США, продемонстрировало существенное улучшение симптомов, которое было выявлено путем оценки по четырем различным шкалам, рекомендованным для оценки тяжести психоза; в исследовании также не сообщалось о сколь-нибудь заметном ухудшении в двигательной сфере. [68] Кроме того, отмечалось значительное снижение выраженности тремора. Только 1 пациент был вынужден прекратить лечение из-за снижения количества лейкоцитов (белых кровяных телец). Сходные результаты были получены и в том исследовании, которое проводилось во Франции. [67] Метаанализ сообщил о 85% среднем уровне улучшения и приемлемой переносимости терапии. [69]

Относительно долгосрочной эффективности и безопасности 1 ретроспективный анализ сообщил, что в течение 60 месяцев, 33 из 39 пациентов с болезнью Паркинсона (85%) имели продолжительную частичную/хорошую реакцию на клозапин, а у 5 пациентов (13%)  психоз редуцировался полностью. [70] Данные последующего 5-летнего наблюдения показали, что 9 из 32 пациентов с болезнью Паркинсона (28%) прекратили лечение клозапином, потому что у них улучшились психотические симптомы, в то время как 3 пациента (9%) прекратили лечение из-за чрезмерной сонливости. [71]

Несмотря на то, что клозапин демонстрирует настолько высокую эффективность, его назначения часто избегают из-за возможного развития агранулоцитоза при его применении. В 1 исследовании (выборка> 99 000 пациентов США с шизофренией) подобное побочное явление зафиксировано у  0,38% пациентов, принимавших препарат, [72] поэтому производители препарата предупреждают, что использование клозапина должно сопровождаться еженедельным анализом количества лейкоцитов крови в течение первых шести месяцев; в течение последующих 6 месяцев анализ должен производиться каждые две недели; после чего контроль должен производиться ежемесячно. Другие неблагоприятные эффекты клозапина включают седацию, ортостатическую гипотензию и гиперсаливацию. [73] Использование атипичных антипсихотиков у пациентов с шизофренией было также связано с развитием метаболического синдрома, включающим инсулинорезистентность, увеличение веса, дислипидемию и нарушение метаболизма глюкозы. [74] Однако об этом синдроме не сообщалось у пациентов с болезнью Паркинсона.

То есть, исследования подтверждают преимущества использования низких доз клозапина для лечения психоза при болезни Паркинсона. Однако, из-за необходимости строгого контроля во время лечения клозапином, применение препарата становится не очень простым, и в настоящее время полным ходом идут исследования, имеющие целью производство более удобного и столь же эффективного как клозапин вещества для лечения паркинсонического психоза.

Кветиапин

Среди всех атипичных нейролептиков кветиапин, дибензотиазепин, имеет самое близкое структурное родство с клозапином. Этот препарат — сильный антагонист серотониновых 5-HT2 и умеренный антагонист дофаминовых D2 рецепторов, при этом он показывает очень низкое сродство к мускариновым холинорецепторам. Кветиапин не изменяет уровень пролактина крови, с его применением не связан риск развития агранулоцитоза. Однако он не устраняет вызванную апоморфином стереотипию.

Были опубликованы материалы многочисленных открытых исследований, касавшихся  применения кветиапина при лечении паркинсонического психоза, 2 из этих исследований были ретроспективными. В одном исследовании 35 из 43 пациентов с болезнью Паркинсона после назначения им кветиапина обнаружили существенное уменьшение психотических симптомов, и только 5 пациентов (у всех была деменция) отмечали умеренное ухудшение моторных функций. [75] В 2003, Фернандес и др. сообщали, что 78 из 106 пациентов с болезнью Паркинсона проходивших курс терапии кветиапином в  центре лечения двигательных расстройств, получали препарат, в среднем, 15 месяцев. У 87 (82%)  из них наступило частичное или полное выздоровление от психоза. [76] Об умеренном  ухудшении двигательных функций сообщили более чем за 15 месяцев 32% пациентов, у всех них наблюдались тяжелые формы деменции.

Два двойных слепых исследования применения кветиапина при болезни Паркинсона не сообщили ни о каком существенном улучшении при психозе. Первое из них, в котором 31 пациенту рандомизированно назначали (2:1) кветиапин или плацебо, не фиксировалось должным образом для обнаружения эффекта лечения. [77] Во втором исследовании 30 пациентам рандомизированно назначали кветиапин, и 28 пациентам рандомизированно назначали на плацебо. [78] Из 15 пациентов, прекративших лечение в группе получавших кветиапин, 10 сообщили о недостаточном терапевтическом эффекте. Авторы предполагают, что этот большой процент отсеявшихся, возможно, повлиял на результаты, не показавшие благоприятного воздействие кветиапина на лекарственный психоз при болезни Паркинсона. В третьем двойном слепом исследовании, изучавшем влияние кветиапина на архитектуру быстрого сна, рандомизированно назначали 16 пациентам с диагнозом болезни Паркинсона, испытывающим визуальные галлюцинации кветиапин либо плацебо. [79] Пациенты проходили обследование методом полисомнографии до и после курса лечения. Во время каждого осмотра пациентов просили заполнить оценочные шкалы CGIS, BPRS и секцию шкалы UPDRS, оценивающую моторную сферу. Средняя доза кветиапина, которая назначалась пациентам, составляла 58.3 мг/сут. Несмотря на то, что не было обнаружено значительной разницы в изменении длительности REM сна ни в одной подгруппе, у пациентов, которым был назначен кветиапин, показали улучшение по шкале CGIS (P =. 03) и по шкале BPRS (P =. 02) в части уменьшения выраженности зрительных галлюцинаций. Не было отмечено никакой статистической разницы по шкале UPDRS (секция, оценивающая моторику). Несмотря на небольшую выборку, это — первое двойное слепое исследование, которое показало эффективность кветиапина по сравнению с плацебо в контроле зрительных галлюцинаций у пациентов с болезнью Паркинсона.

В еще одном двойном слепом исследовании, касавшемся терапии при болезни Паркинсона, 45 пациентам рандомизированно назначали кветиапин или клозапин. [80] Обе группы испытали существенное улучшение психотических симптомов, и группы не отличались по средней величине этого улучшения.

Другое исследование включало35 пациентов с паркинсоническим психозом, находившихся под наблюдением более 24 месяцев. [81] В течение 24-месячного периода терапевтический ответ на лечение кветиапином наблюдался у 15 пациентов (43%). К концу 24 -го месяца лечения 11 все еще получали кветиапин, 3 прекратил лечение вследствие редукции психоза, а 3 прекратили лечение по причинам, связанным с финансовой сферой. Не было сообщений о каком-либо ухудшении моторики.

Некоторые исследования обнаруживали, что кветиапин может иметь положительное влияние на архитектуру сна. [82] Принимая за основу известную гипотезу о наличии связи между визуальными галлюцинациями при болезни Паркинсона и нарушениями сна (включая бессонницу и дневную сонливость), исследователи в настоящее время пытаются оценить влияние кветиапина на сон и психотические симптомы при этом заболевании.

Иными словами, кветиапин, кажется, несколько менее эффективен при лечении паркинсонического психоза, чем клозапин. Он не устраняет тремор, и в ряде случаев даже может вызвать умеренное моторное ухудшение. [49] Тем не менее, ни в одном исследовании ни разу не сообщалось о том, что кветиапин вызывал какое-либо существенное ухудшение моторной сферы, потребовавшее госпитализации — как это случалось у пациентов, получавших оланзапин или рисперидон. Кроме того, с применением кветиапина не связан риск развития агранулоцитоза, и таким образом его применение не требует постоянного тщательного контроля картины крови, что является обязательным при использовании клозапина.

Пимавансерин

Это новый препарат, обратный агонист 5-HT2A рецепторов, который, как сообщают, смягчает симптомы психоза при болезни Паркинсона, не ухудшая моторных симптомов. [83] В 6-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 199 пациентов с паркинсоническим психозом получали либо пимавансерин в дозе 40мг/сут, либо плацебо. [84] Основным результатом исследования был антипсихотический эффект препарата, что оценивалось независимыми экспертами по шкале SAPS-PD. С применением пимавансерина было связано снижение на 5,79 пунктов по шкале SAPS-PD, по сравнению с уменьшением на 2,73 пункта для плацебо (difference, ?3.06; 95% CI, ?4·91 to ?1·20; P=.001; Cohen’s d 0.50). В целом, пимавансерин хорошо переносился, был безопасен и не ухудшал двигательных функций. [84] Ученые исследуют и другие лекарства с тем же фармакологическим эффектом, такие как кетансерин и алтансерин.

Другие атипичные антипсихотики, иногда используемые при лечении психоза при болезни Паркинсона.

Арипипразол

В отличие от других атипичных нейролептиков, арипипразол является частичным агонистом D2 и 5-HT1A рецепторов. [85] Кроме того, он, как полагают, несет относительно низкий риск экстрапирамидных побочных эффектов из-за его высокого сродства к 5-HT2/D2 рецепторам. Доступные по арипипразолу данные предполагают, что его эффективность и переносимость у пациентов носят непостоянный характер.

До настоящего времени были опубликованы 2 открытых исследования, касающихся применения арипипразола у больных паркинсонизмом. Первое, включавшее 8 пациентов с вероятным диагнозом болезни Паркинсона, исследовало применение арипипразола при лечении индуцированного противопаркинсоническими препаратами психоза. [86] Только 2 из 8 пациентов показали почти полное купирование психоза. Остальные 6 прекратили лечение в связи с моторным ухудшением (2), отсутствием улучшения моторных симптомов, которые ухудшились вследствие применения оланзапина (1), неэффективностью контроля психоза при помощи арипипразола (2), или невыносимой бессонницей, беспокойством и спутанностью (1).

Второе открытое исследование включало 14 пациентов, сообщалось о схожих результатах. [87] В этом исследовании 6 из 14 пациентов испытали улучшение психоза. Остальные 8 пациентов прекратили лечение из-за ухудшения паркинсонизма (3), усиления психоза (2), ухудшения как паркинсонизма, так и психоза (2), и недостаточной эффективности (1).

Предварительные данные свидетельствуют, что в то время как арипипразол может быть эффективен для некоторых пациентов, его применение несет высокий риск побочных эффектов, и результаты являются переменчивыми. Существует потребность в дальнейших контролируемых исследованиях арипипразола у пациентов с болезнью Паркинсона.

Мелперон

Этот атипичный нейролептик не показал эффективности при лечении психоза у паркинсонических больных. Результаты неопубликованного многофокусного двойного слепого плацебо контролируемого исследования показали, что мелперон в дозах 20, 40, и 60 мг не ухудшал моторные симптомы. [88] Однако лекарственное средство оказалось неэффективно в контролировании психотических симптомов.

Оланзапин

Химически близкий к клозапину, оланзапин является более атипичным, чем рисперидон, поскольку дозы, вызывающие каталепсию у мышей выше, чем те, которые требуются для применения у людей; оланзапин также не вызывает значимого увеличения секреции пролактина. [89] опубликованные исследования показывают, что моторное ухудшение происходит приблизительно у 40% пациентов с болезнью Альцгеймера. [49]

Был опубликован ряд двойных слепых исследований применения оланзапина у пациентов с болезнью Паркинсона. Одно из них, в котором сравнивались оланзапин с клозапином, было прервано после того, как 6 из 7 из получавших оланзапин пациентов испытали значительное ухудшение двигательных функций. [90] Плацебо-контролируемые исследования не продемонстрировали ни существенного улучшения психотических симптомов при болезни Паркинсона, ни ухудшения моторных функций. [91-92]

Суммируя вышесказанное, оланзапин оказался неэффективным при лечении психоза у пациентов с болезнью Паркинсона, и способен привести к значительному ухудшению моторных функций даже в низких дозах.

Ондансетрон

Это противорвотный препарат изучался как возможное средство для лечения шизофрении из-за его антагонизма в отношении 5-HT3 рецепторов, однако применение препарата с вышеуказанной целью оказалось неэффективным. Тем не менее, существует несколько публикаций, указывающих на то, что этот препарат эффективен для лечения психоза при паркинсонизме, и не ухудшает моторных симптомов. По-видимому, это связано с его высокой селективностью. Ондансетрон, снимал симптомы психоза у больных с поздними стадиями болезни Паркинсона, не вызывая каких-либо серьезных побочных эффектов. [50] Однако эти положительные результаты не были воспроизведены другими исследователями. [93], Кроме того, высокая стоимость препарата препятствовала его широкому исследованию при лечении паркинсонических психозов.

Рисперидон

Хотя  рисперидон химически отличается от клозапина, он был одобрен в США как атипичный нейролептик. Как оказалось, этот препарат ведет себя, в основном, как «типичный» антипсихотик, который вызывает дозозависимые экстрапирамидные побочные эффекты и повышает уровень пролактина. [94-96] Большинство исследований рисперидона у больных с паркинсонизмом являются открытыми. В целом, исследовательские отчеты показывают существенное улучшение при психозе. Однако результаты лечения, касающиеся двигательных побочных эффектов, оказались весьма вариабельны и значительно отличаются от исследования к исследованию. Метаанализ показал, что 27 из 82 леченных рисперидоном пациентов с диагнозом болезни Паркинсона (33%) испытали ухудшение моторных симптомов. [97]

В единственном двойном слепом исследовании рисперидона у паркинсонических больных 10 пациентам рандомизированно дали клозапин или рисперидон. [98] Два пациента в группе клозапина и 1 пациент в группе рисперидона прекратили лечение. Существенное улучшение симптомов психоза наблюдалось в группе рисперидона, но не в группе клозапина, когда результат измерялся по шкале BPRS (кластер психозов). Число умеренных улучшений не отличалось между обеими группами. Средний показатель UPDRS (Unified Parkinson’s disease rating scale), улучшился в группе клозапина и, ухудшился в группе рисперидона; однако, это различие не достигло статистической значимости.

Вариабельность результатов исследований применения рисперидона, в основном, объясняется открытостью большинства исследований. Однако различные клиницисты, возможно, отличались друг от друга по своим оценкам паркинсонизма, а также различные исследования использовали различные графики титрования и длительность наблюдения. Учитывая многочисленные сообщения о моторном ухудшении у пациентов с болезнью Паркинсона, получавших рисперидон, и учитывая его свойства как «типичного» антипсихотика, многие специалисты по двигательным расстройствам по понятным причинам не рекомендуют использовать этот препарат для лечения психоза при болезни Паркинсона.

Зипрасидон

По сравнению с другими атипичными нейролептиками, зипрасидон имеет большее сродство к серотониновым 5-HT2, чем к дофаминовым D2 рецепторам. [99] Его использование было ограничено из-за его влияния на электрическую проводимость сердца, но никогда не сообщалось ни об одном случае, когда применение зипрасидона привело бы к возникновению желудочковой тахикардии по типу «пируэта» вследствие его способности удлинять интервал QT. [100]

Были опубликованы два исследования применения зипрасидона у пациентов с болезнью Паркинсона. Первое, проводившееся в Испании, исследование, включавшее 12 пациентов с болезнью Паркинсона, являлось открытым. [101] В среднем, отмечалось улучшение психоза на 58,4% (средняя доза 26 мг/сут) после 1 месяца терапии и на 72% (средняя доза, 32 мг/сут) после 12 недель; результат измерялся по шкале NPI. Два пациента прекратили лечение из-за седативного эффекта или ухудшения походки. Моторный кластер UPDRS не выявил значительного ухудшения, несмотря на визуально наблюдаемое ухудшение походки. Второе исследование, проводившееся в Германии, включало 5 пациентов с психозом при болезни Паркинсона, получавших внутримышечные инъекций зипрасидона (от 10 до 20 мг) при острой ажитации. [102] Среднее улучшение симптомов составило 24,6 пункта по шкале BPRS, и ни о каком ухудшении моторики не сообщалось.

Хотя представляется, что зипрасидон может представлять относительно безопасное и эффективное средство для лечение психоза при болезни Паркинсона у некоторых пациентов, после рассмотрения данных относительно применения зипрасидона для лечения шизофрении, группа психиатров экспертов пришла к заключению, что экстрапирамидный профиль побочных эффектов этого препарата более благоприятен по сравнению с рисперидоном, примерно одинаков с оланзапином, но «совсем не так хорош, как у кветиапина или клозапина». [103]

Ингибиторы холинэстеразы

Донепезил

Рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование донепезила у 22 пациентов с паркинсоническим психозом на фоне деменции не выявило различий в тяжести психоза между пациентами, получающими донепезил и пациентами, получающими плацебо, что было измерено с помощью шкалы BPRS. [104] Однако это исследование не включало пациентов с наиболее тяжелыми формами психоза. В 20-недельном двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании донепезила участвовали 14 пациентов с болезнью Паркинсона и когнитивным ухудшением. [105] Ни один пациент не отметил ухудшения моторных функций. Улучшения психотической симптоматики не было статистически значимым, вероятно, из-за низких базовых показателей и небольшого размера выборки.

Галантамин

Этот препарат отличается от других ингибиторов холинэстеразы тем, что он также связывается с никотинзависимыми рецепторами ацетилхолина, что, по-видимому, предотвращает нарушение регуляции обмена ацетилхолина, которое может развиться после применения ингибиторов холинэстеразы. [106] Повышение активности никотиновых рецепторов, расположенных на пресинаптических мембранах дофаминергических нейронов стриатума, в свою очередь, облегчает высвобождение дофамина и оказывает положительное воздействие на моторные симптомы. Одно открытое исследование галантамина у больных с паркинсонической  деменцией сообщило, что у 7 из 9 пациентов снизилась тяжесть галлюцинаторной симптоматики, а у 3 из этих 7 галлюцинации полностью исчезли. [106], Кроме того, у 6 из 9 пациентов произошло улучшение двигательных проявлений паркинсонизма. Тем не менее, остальные 3 отметили усиление тремора.

Ривастигмин

Препарат отличается от других ингибиторов холинэстеразы тем, что в дополнение к воздействию на ацетилхолинэстеразу, он также ингибирует бутирилхолинэстеразу. Большое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффектов ривастигмина при лечении зрительных галлюцинаций у пациентов в состоянии паркинсонического психоза включало 188 больных со зрительными галлюцинациями и 348 без галлюцинаций. [107] Пациенты, испытывавшие галлюцинации, показали значительное повышение общего балла по шкале NPI, особенно это касалось подпункта ажитации/агрессии. Кроме того, для  пациентов с галлюцинациями ривастигмин оказался более полезен, чем для тех, кто галлюцинаций не испытывал. Вероятно это произошло из-за более быстрого снижения в группе галлюцинирующих пациентов, получавших плацебо. В настоящее время активно ведутся дополнительные двойные слепые контролируемые исследования применения ривастигмина для лечения зрительных галлюцинаций при паркинсоническом психозе.

Такрин

Первое опубликованное исследование, касавшееся применения ингибиторов холинэстеразы при болезни Паркинсона касалось применения такрина для лечения паркинсонической деменции у больных, испытывающих спутанность и зрительные галлюцинации. [108] В этом открытом исследовании у 5 из 7 дементных пациентов произошла полная редукция психотических симптомов, а состояние остальных двух пациентов улучшилось. Никто не испытал ухудшения моторных функций. Однако исследователи Отт и Ланнон сообщали о том, что на фоне применения такрина у одного паркинсонического пациента наступило ухудшение в моторной сфере. [109] Такрин редко применяется для лечения паркинсонического психоза в связи с его гепатотоксичностью.

Другие терапевтические стратегии

Антидепрессанты

Предшествующие исследования показали, что некоторые антидепрессанты могут вызвать или усиливать психотические симптомы. [110] Тем не менее, существуют отдельные свидетельства того, что ряд антидепрессантов — таких, как кломипрамин или циталопрам действительно могут облегчать психотические симптомы, особенно у пациентов с сопутствующей депрессией. [111, 112] На сегодняшний день все свидетельства этого ограничиваются только отдельными историями болезни.

Электросудорожная терапия (ЭСТ)

ЭСТ может быть эффективным средством для лечения психических расстройств — таких как терапевтически резистентные депрессия и шизофрения. Исследования применения ЭСТ при болезни Паркинсона ограничиваются лишь историями болезни; однако, кажется, ЭСТ могла бы быть полезной в ослаблении психотических симптомов при болезни Паркинсона, особенно при наличии сопутствующей депрессии и/или когда применение медикаментозной терапии оказалось неэффективно. [113] Отчеты также показывают, что ЭСТ может на время снизить тяжесть двигательных расстройств. Однако для применения ЭСТ может потребоваться госпитализация. Побочные эффекты включают когнитивные расстройства и спутанность. По этим причинам ЭСТ, как правило, рассматривают как вариант лечения только тогда, когда попытки фармакологической терапии оказались безуспешными.

Мемантин

Мемантин является антагонистом N-метил-D-аспартат (NMDA) рецептора, применяемым для лечения болезни Альцгеймера. Этот препарат использовался в качестве альтернативы атипичным нейролептикам при лечении галлюцинаций у пациентов с болезнью Паркинсона и когнитивными нарушениями. Мемантин, кажется, вызывает меньше побочных эффектов и имеет лучшую переносимость, чем антипсихотики; однако несколько доступных контролируемых исследований сообщили противоречивые данные. [114,115]

Психологические подходы

Немедикаментозная терапия психоза и его поведенческих и эмоциональных последствий всегда должна быть включена в структуру лечения. Психоз при болезни Паркинсона имеет тенденцию к хроническому течению, и может не реагировать даже на агрессивную фармакологическую тактику. Кроме того, психоз может быть связан с наличием параллельно текущей аффективной патологии, например депрессии. Обучение самоконтролю и структурированные психотерапевтические интервенции являются важными стратегиями в оптимизации лечения психоза.

Одно исследование показало, что 36 из 46 пациентов с галлюцинациями при болезни Паркинсона сообщили, что самостоятельно используют различные копинг-стратегии:  познавательные, интерактивные и визуальные техники  с целью справиться со своими симптомами. [116], В то время, как исследование не включало шкал для формальной оценки эффективности этих стратегий, пациенты, использовавшие их, сообщили, что их галлюцинации были «надоедливыми или угнетающими» только 39% времени, по сравнению с 60% времени для тех, кто не использовал копинг-стратегии. Несмотря на то, что это различие не слишком велико, было бы целесообразным проводить дальнейшие исследования для определения наиболее эффективных копинг-стратегий.

Структурированные психотерапевтические вмешательства, включая когнитивно-поведенческую терапию (КПТ), поддерживающую терапию и психологическое обучение в лечении психоза при болезни Паркинсона также могут быть полезны. [117-119], Применение КПТ может оказаться весьма полезным особенно на ранних стадиях психоза при болезни Паркинсона, так как психоз на ранней стадии, как правило, еще включает сохранную критику.

Заключение

Психотические симптомы являются общей чертой PD и связаны с длительностью заболевания и его тяжестью, наличием сопутствующих деменции, депрессии, а также с величиной возраста. Патофизиология психоза, как теперь известно, включает взаимодействие между внешними, связанными с лечением; и внутренними, связанными с болезнью компонентами, такими как нейрохимические нарушения (например, связанные с обменом дофамина, серотонина, ацетилхолина), структурная патология, дисфункция зрительного анализатора и нарушения регуляции сна. Варианты лечения психоза при болезни Паркинсона весьма многочисленны и могут включать различные фармакологические и нефармакологические методы. Первый этап лечения традиционно включает сокращение или отмену противопаркинсонических препаратов; однако, если симптомы сохраняются, это может потребовать назначение дополнительного препарата. В то время как клозапин и кветиапин, кажется, в данном случае являются самыми эффективными атипичными нейролептиками, их побочные эффекты вызвали большой интерес исследователей к тому, чтобы найти альтернативные эффективные препараты, в том числе обратные агонисты/антагонисты 5HT2 рецепторов, такие как пимавансерин, кетансерин и алтансерин, которые могут быть более эффективными при большей безопасности применения.

 

Литература:

  1. Witjas T, Kaphan E, Azulay JP, et al. Nonmotor fluctuations in Parkinson’s disease: frequent and disabling. Neurology. 2002;59:408-413.
  2. Global Parkinson’s Disease Survey Steering Committee. Factors impacting on quality of life in Parkinson’s disease: results from an international survey. Mov Disord. 2002;17:60-67.
  3. Marsh L, Williams JR, Rocco M, Grill S, Munro C, Dawson TM. Psychiatric comorbidities in patients with Parkinson disease and psychosis.
  4. Aarsland D, Larsen JP, Tandbert E, Laake K. Predictors of nursing home placement in Parkinson’s disease: a population-based prospective study. J Am Geriatr Soc. 2000;48:938-942.
  5. Goetz CG, Stebbins GT. Mortality and hallucinations in nursing home patients with advanced Parkinson’s disease. Neurology. 1995;45:669-671
  6. Goetz CG, Stebbins GT. Risk factors for nursing home placement in advanced Parkinson’s disease. Neurology. 1993;43:2227-2229
  7. Mack J, Rabins P, Anderson K, et al. Prevalence of psychotic symptoms in a community-based Parkinson disease sample. Am J Geriatr Psychiatry.2012;20:123-132.
  8. Fenelon G, Mahieux F, Huron R, Ziegler M. Hallucinations in Parkinson’s disease: prevalence, phenomenology and risk factors.
  9. Forsaa EB, Larsen JP, Wentzel-Larsen T, et al. A 12-year population-based study of psychosis in Parkinson disease. Arch Neurol. 2010;67:996-1001.
  10. Hely MA, Reid WG, Adena MA, Halliday GM, Morris JG. The Sydney multicenter study of Parkinson’s disease: the inevitability of dementia at 20 years. Mov Disord. 2008;23:837-844.
  11. Lee AH, Weintraub D. Psychosis in Parkinson’s disease without dementia: common and comorbid with other non-motor symptoms. Mov Disord. 2012;27:858-863.
  12. Factor SA, Scullin MK, Sollinger AB, et al. Cognitive correlates of hallucinations and delusions in Parkinson’s disease. J Neurol Sci. 2014;347:316-321.
  13. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition. Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000.
  14. Factor SA, Molho ES. Threatening auditory hallucinations and Cotard syndrome in Parkinson disease. Clin Neuropharmacol. 2004;27:205-207.
  15. Zahodne LB, Fernandez HH. Parkinson’s psychosis. Curr Treat Options Neurol. 2010;12:200-211.
  16. Goetz CG, Fan W, Leurgans S, Bernard B, Stebbins GT. The malignant course of «benign hallucinations» in Parkinson disease. Arch Neurol. 2006;63:713-716.
  17. Moskovitz C, Moses H 3rd, Klawans HL. Levodopa-induced psychosis: a kindling phenomenon. Am J Psychiatry. 1978;135:669-675.
  18. Pappert EJ, Goetz CG, Niederman FG, Raman R, Leurgans S. Hallucinations, sleep fragmentation, and altered dream phenomena in Parkinson’s disease. Mov Disord. 1999;14:117-121.
  19. Fernandez HH, Aarsland D, F?nelon G, et al. Scales to assess psychosis in Parkinson’s disease: critique and recommendations. Mov Disord.2008;23:484-500.
  20. Aarsland D, Larsen JP, Cummins JL, Laake K. Prevalence and clinical correlates of psychotic symptoms in Parkinson disease: a community-based study. Arch Neurol. 1999;56:595-601.
  21. Giladi N, Treves TA, Paleacu D, et al. Risk factors for dementia, depression and psychosis in long-standing Parkinson’s disease. J Neural Transm.2000;107:59-71.10809404″>
  22. de Maindreville AD, F?nelon G, Mahieux F. Hallucinations in Parkinson’s disease: a follow-up study. Mov Disord. 2005;20: 212-217.
  23. Papapetropoulos S, Argyriou AA, Ellul J. Factors associated with drug-induced visual hallucinations in Parkinson’s disease. J Neurol. 2005; 252:1223-1228.
  24. Holroyd S, Currie L, Wooten GF. Prospective study of hallucinations and delusions in Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2001;70:734-738.
  25. Factor SA, Steenland NK, Higgins DS, et al. Disease-related and genetic correlates of psychotic symptoms in Parkinson’s disease. Mov Disord.2011;26:2190-2195
  26. Aarsland D, Br?nnick K, Ehrt U, et al. Neuropsychiatric symptoms in patients with Parkinson’s disease and dementia: frequency, profile and associated care giver stress. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2007;78:36-42.
  27. Fernandez HH, Trieschmann ME, Okun MS. Rebound psychosis: effect of discontinuation of antipsychotics in Parkinson’s disease. Mov Disord.2005;20:104-105.
  28. Chou KL, Fernandez HH. Combating psychosis in Parkinson’s disease patients: the use of antipsychotic drugs. Expert Opin Investig Drugs. 2006;15:339-349.
  29. Factor SA, Molho ES, Brown DL. Combined clozapine and electroconvulsive therapy for the treatment of drug-induced psychosis in Parkinson’s disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1995;7:304-307.
  30. Glenth?j BY, Hemmingsen R. Dopaminergic sensitization: implications for the pathogenesis of schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1997;21:23-46.
  31. Kapur S, Zipursky R, Jones C, Remington G, Houle S. Relationship between dopamine D(2) occupancy, clinical response, and side effects: a double-blind PET study of first-episode schizophrenia. Am J Psychiatry. 2000;157:514-520.
  32. Goetz CG, Tanner CM, Klawans HL. Pharmacology of hallucinations induced by long-term drug therapy. Am J Psychiatry. 1982;139:494-497.
  33. Wolters EC, Berendse HW. Management of psychosis in Parkinson’s disease. Curr Opin Neurol. 2001;14:499-504.
  34. F?nelon G, Goetz CG, Karenberg A. Hallucinations in Parkinson disease in the prelevodopa era.
  35. Tanner CM, Vogel C, Goetz CG, Klawans HL. Hallucinations in Parkinson’s disease: a population study. Ann Neurol. 1983;12:136.
  36. Postma JU, Van Tilburg W. Visual hallucinations and delirium during treatment with amantadine (Symmetrel). J Am Geriatr Soc. 1975;23:212-215.
  37. Klein C, K?mpf D, Pulkowski U, Moser A, Vieregge P. A study of visual hallucinations in patients with Parkinson’s disease. J Neurol. 1997;244:371-377.
  38. Merims D, Shabtai H, Korczyn AD, Peretz C, Weizman N, Giladi N. Antiparkinsonian medication is not a risk factor for the development of hallucinations in Parkinson’s disease. J Neural Transm. 2004;111:1447-1453.
  39. Diedrich NJ, Goetz CG, Raman R, Pappert EJ, Leurgans S, Piery V. Poor visual discrimination and visual hallucinations in Parkinson’s disease. Clin Neuropharmacol. 1998;21:289-295.
  40. Bodis-Wollner I. Visual deficits related to dopamine deficiency in experimental animals and Parkinson’s disease patients. Trends Neurosci. 1990;13:296-302.
  41. Maurage CA, Ruchoux MM, de Vos R, Surguchov A, Destee A. Retinal involvement in dementia with Lewy bodies: a clue to hallucinations? Ann Neurol. 2003;54:542-547.
  42. Onofrj M, Bonanni L, Albani G, Mauro A, Bulla D, Thomas A. Visual hallucinations in Parkinson’s disease: clues to separate origins. J Neurol Sci. 2006;248:143-150.
  43. Stebbins GT, Goetz CG, Carillo MC, et al. Altered cortical visual processing in PD with hallucinations: an fMRI study. Neurology. 2004;63:1409-1416.
  44. Barnes J, Boubert L, Harris J, Lee A, David AS. Reality monitoring and visual hallucinations in Parkinson’s disease.
  45. Pacchetti C, Manni R, Zangaglia R, et al. Relationship between hallucinations, delusions, and rapid eye movement sleep behavior disorder in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2005;20:1439-1448.
  46. Goetz CG, Wuu J, Curgian LM, Leurgans S. Hallucinations and sleep disorders in PD: six-year prospective longitudinal study.
  47. Lavault S, Leu-Semenescu S, Tezenas du Montcel S, Cochen de Cock V, Vidailhet M, Arnulf I. Does clinical rapid eye movements behavior disorder predict worse outcomes in Parkinson’s disease? J Neurol. 2010;257:1154-1159.
  48. Gama RL, de Bruin VM, de Bruin PF, et al. Risk factors for visual hallucinations in patients with Parkinson’s disease. Neurol Res. 2015;37:112-116.
  49. Fernandez HH, Trieschmann ME, Friedman JH. The treatment of psychosis in Parkinson’s disease: safety considerations. Drug Saf. 2003;26:643-659.
  50. Zoldan J, Friedberg G, Livneh M, Melamed E. Psychosis in advanced Parkinson’s disease: treatment with ondansetron, a 5-HT3 receptor antagonist.
  51. Van der Mast RC, Fekkes D. Serotonin and amino acids: partners in delirium pathophysiology? Semin Clin Neuropsychiatry. 2000;5:125-131.
  52. Whitehouse PJ. Clinical and neurochemical consequences of neuronal loss in the nucleus basalis of Meynert in Parkinson’s disease and Alzheimer’s disease. Adv Neurol. 1987;45:393-397.
  53. Kuhl DE, Minoshima S, Fessler JA, et al. In vivo mapping of cholinergic terminals in normal aging, Alzheimer’s disease, and Parkinson’s disease.Ann Neurol. 1996;40:399-410.
  54. Perry E, Walker M, Grace J, Perry R. Acetylcholine in mind: a neurotransmitter correlate of consciousness? Trends Neurosci.1999;22:273-280.
  55. Connolly BS, Lang AE. Pharmacological treatment of Parkinson disease: a review.
  56. Harding AJ, Broe GA, Halliday GM. Visual hallucinations in Lewy body disease relate to Lewy bodies in the temporal lobe. Brain. 2002;125:391-403.
  57. Williams DR, Lees AJ. Visual hallucinations in the diagnosis of idiopathic Parkinson’s disease: a retrospective autopsy study. Lancet Neurol. 2005;4:605-610.
  58. Wint DP, Okun MS, Fernandez HH. Psychosis in Parkinson’s disease. J Geriatr Psychiatry Neurol. 2004;17:127-136.
  59. Goetz CG, Pappert EJ, Blasucci LM, et al. Intravenous levodopa in hallucinating Parkinson’s disease patients: high-dose challenge does not precipitate hallucinations. Neurology. 1998;50:515-517.
  60. Henderson MJ, Mellers JDC. Psychosis in Parkinson’s disease: between a rock and a hard place. Int Rev Psychiatry. 2000;12:319-334.
  61. Fernandez HH, Friedman JH. The role of atypical antipsychotics in the treatment of movement disorders. CNS Drugs. 1999;11:467-483.
  62. Schneider LS, Dagerman KS, Insel P. Risk of death with atypical antipsychotic drug treatment for dementia: meta-analysis of randomized placebo-controlled trials.
  63. Goetz CG, Leurgans S, Pappert EJ, Raman R, Stemer AB. Prospective longitudinal assessment of hallucinations in Parkinson’s disease. Neurology.2001;57:2078-2082.
  64. Miyasaki JM, Shannon K, Voon V, et al; Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Practice parameter: evaluation and treatment of depression, psychosis, and dementia in Parkinson disease (an-evidence based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology.
  65. Weintraub D, Chen P, Ignacio RV, Mamikonyan E, Kales HC. Patterns and trends in antipsychotic prescribing for Parkinson disease psychosis. Arch Neurol. 2011;68:899-904.
  66. Frieling H, Hillemacher T, Ziegenbein M, Neund?rfer B, Bleich S. Treating dopamimetic psychosis in Parkinson’s disease: structured review and meta-analysis. Eur Neuropsychopharmacol. 2007;17:165-171.
  67. Clozapine in drug-induced psychosis in Parkinson’s disease. The French Clozapine Parkinson Study Group.
  68. Low-dose clozapine for the treatment of drug-induced psychosis in Parkinson’s disease. The Parkinson Study Group. N Engl J Med. 1999;340:757-763.
  69. Friedman JH, Factor SA. Atypical antipsychotics in the treatment of drug-induced psychosis in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2000;151:201-211.
  70. Fernandez HH, Donnelly EM, Friedman JH. Long-term outcome of clozapine use for psychosis in parkinsonian patients. Mov Disord. 2004;19:831-833.
  71. Klein C, Gordon J, Pollak L, Rabey JM. Clozapine in Parkinson’s disease psychosis: 5-year follow-up review. Clin Neuropharmacol. 2003;26:8-11.
  72. Honigfeld G, Arellano F, Sethi J, Bianchini A, Schein J. Reducing clozapine-related morbidity and mortality: 5 years of experience with the Clozaril National Registry. J Clin Psychiatry. 1998;59:3-7.
  73. Pollak P, Tison F, Rascol O, et al. Clozapine in drug induced psychosis in Parkinson’s disease: a randomised, placebo controlled study with open follow up. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004;75:689-695.
  74. Holt RI, Peveler RC, Byrne CD. Schizophrenia, the metabolic syndrome and diabetes. Diabet Med. 2004;21:515-523. 15154933″>
  75. Reddy S, Factor SA, Molho ES, Feustel PJ. The effect of quetiapine on psychosis and motor function in parkinsonian patients with and without dementia. Mov Disord. 2002;17;676-681.
  76. Fernandez HH, Trieschmann ME, Burke MA, Jacques C, Friedman JH. Long-term outcome of quetiapine use for psychosis among Parkinsonian patients. Mov Disord. 2003;18:510-514.
  77. Ondo WG, Tintner R, Voung KD, Lai D, Ringholz G. Double-blind, placebo-controlled, unforced titration parallel trial of quetiapine for dopaminergic-induced hallucinations in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2005;20:958-963.
  78. Rabey JM, Prokhorov T, Miniovich A, et al. The effect of quetiapine in Parkinson’s disease (PD) psychotic patients: A double-blind labeled study of 3 months’ duration. Mov Disord. 2005;20:S46.
  79. Fernandez HH, Okun MS, Rodriguez RL, et al. Quetiapine improves visual hallucinations in Parkinson disease but not through normalization of sleep architecture: results from a double-blind clinical-polysomnography study. Int J Neurosci. 2009;119:2196-2205.
  80. Morgante L, Epifanio A, Spina E, et al. Quetiapine and clozapine in parkinsonian patients with dopaminergic psychosis. Clin Neuropharmacol. 2004; 27:153-156.
  81. Klein C, Prokhorov T, Miniovich A, Dobronevsky E, Rabey JM. Long-term follow-up (24 months) of quetiapine treatment in drug-induced Parkinson disease psychosis. Clin Neuropharmacol. 2006;29:215-219.
  82. Juri C, Chana P, Tapia J, Kuntsmann C, Parrao T. Quetiapine for insomnia in Parkinson disease: results from an open-label trial. Clin Neuropharmacol. 2005;28:185-187.
  83. Abbas A, Roth BL. Pimavanserin tartrate: a 5-HT2A inverse agonist with potential for treating various neuropsychiatric disorders. Expert Opin Pharmatother. 2008;9:3251-3259.
  84. Cummings J, Isaacson S, Mills R, et al. Pimavanserin for patients with Parkinson’s disease psychosis: a randomised placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2014;383:533-540.
  85. McGavin JK, Goa KL. Aripiprazole. CNS Drugs. 2002;16:779-786. 12383035″>
  86. Fernandez HH, Trieschmann ME, Friedman JH. Aripiprazole for drug-induced psychosis in Parkinson disease: preliminary experience. Clin Neuropharmacol. 2004;27:4-5.
  87. Friedman JH, Berman RM, Goetz CG, et al. Open-label flexible-dose pilot study to evaluate the safety and tolerability of aripiprazole in patients with psychosis associated with Parkinson’s disease. Mov Disord. 2006;21:2078-2081.
  88. Friedman JH. Melperone is ineffective in treating Parkinson’s disease psychosis. Mov Disord. 2012;27:803-804.
  89. Moore NA, Tye NC, Axton MS, Risius FC. The behavioral pharmacology of olanzapine, a novel «atypical» antipsychotic agent. J Pharmacol Exp Ther. 1992;262:545-551.
  90. Goetz CG, Blasucci LM, Leurgans S, Pappert EJ. Olanzapine and clozapine: comparative effects on motor function in hallucinating PD patients.
  91. Breier A, Sutton VK, Feldman PD, et al. Olanzapine in the treatment of dopamimetic-induced psychosis in patients with Parkinson’s disease. Biol Psychiatry. 2002;52:438-445.
  92. Ondo WG, Levy JK, Vuong KD, Hunter C, Jankovic J. Olanzapine treatment for dopaminergic-induced hallucinations. Mov Disord. 2002;17:1031-1035.
  93. Eichhorn TE, Brunt E, Oertel WH. Ondansetron treatment of L-dopa-induced psychosis.
  94. Grant S, Fiton A. Risperidone. A review of its pharmacology and therapeutic potential in the treatment of schizophrenia.
  95. Rosebush PI, Mazurek MF. Neurologic side effects in neuroleptic-naive patients treated with haloperidol or risperidone.
  96. Rustembegovic A, Sofic E, Wichart I. Serum prolactin, leptin, lipids and lipoprotein levels during antipsychotic treatment in Parkinson’s disease and related psychosis. Med Arh. 2006;60:211-212.
  97. Factor SA, Molho ES, Friedman JH. Risperidone and Parkinson’s disease. Mov Disord. 2002;17:221-222.
  98. Ellis T, Cudkowicz ME, Sexton PM, Growdon JH. Clozapine and risperidone treatment of psychosis in Parkinson’s disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2000;12:364-369.
  99. Stahl SM, Shayegan DK. The psychopharmacology of ziprasidone: receptor-binding properties and real-world psychiatric practice. J Clin Psychiatry. 2003;64:6-12.
  100. Glassman AH. Schizophrenia, antipsychotic drugs, and cardiovascular disease. J Clin Psychiatry. 2005;66:5-10.
  101. G?mez-Esteban JC, Zarranz JJ, Velasco F, et al. Use of ziprasidone in parkinsonian patients with psychosis. Clin Neuropharmacol. 2005;28:111-114.
  102. Oechsner M, Korchounov A. Parenteral ziprasidone: a new atypical neuroleptic for emergency treatment of psychosis in Parkinson’s disease? Hum Psychopharmacol. 2005;20:203-205.
  103. Weiden PJ, Iqbal N, Mendelowitz AJ, Tandon R, Zimbroff DL, Ross R. Best clinical practice with ziprasidone: update after one year of experience. J Psychiatr Pract. 2002;8:81-97.
  104. Ravina B, Putt M, Siderowf A, et al. Donepezil for dementia in Parkinson’s disease: a randomised, double blind, placebo controlled, crossover study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005;76:934-939.
  105. Aarsland D, Laake K, Larsen JP, Janvin C. Donepezil for cognitive impairment in Parkinson’s disease: a randomized controlled study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002;72:708-712.
  106. Aarsland D, Hutchinson M, Larsen JP. Cognitive, psychiatric and motor response to galantamine in Parkinson’s disease with dementia. Int J Geriatr Psychiatry. 2003;18:937-941.
  107. Burn D, Emre M, McKeith I, et al. Effects of rivastigmine in patients with and without visual hallucinations in dementia associated with Parkinson’s disease. Mov Disord. 2006;21:1899-1907.
  108. Hutchinson M, Fazzini E. Cholinesterase inhibition in Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1996;61:324-325.
  109. Ott BR, Lannon MC. Exacerbation of parkinsonism by tacrine. Clin Neuropharmacol. 1992;15:322-325.
  110. Normann C, Hesslinger B, Frauenknecht S, Berger M, Walden J. Psychosis during chronic levodopa therapy triggered by the new antidepressive drug mirtazapine.
  111. Meco G, Bernardi S. Antidepressant use in treatment of psychosis with comorbid depression in Parkinson’s disease. Prof Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007;31:311-313.
  112. Voon V, Lang AE. Antidepressants in the treatment of psychosis with comorbid depression in Parkinson disease. Clin Neuropharmacol. 2004;27:90-92.
  113. Ozer F, Meral H, Aydin B, Hanoglu L, Aydemir T, Oral T. Electroconvulsive therapy in drug-induced psychiatric states and neuroleptic malignant syndrome. J ECT. 2005;21:125-127.
  114. Sleeper RB. Antipsychotic dose-sparing effect with addition of memantine. Ann Pharmacother. 2005;39:1573-1576.
  115. Ridha BH, Josephs KA, Roosor MN. Delusions and hallucinations in dementia with Lewy bodies: worsening with memantine.
  116. Diederich NJ, Pieri V, Goetz CG. Coping strategies for visual hallucinations in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2003;18:831-832.
  117. McGorry PD. Psychoeducation in first-episode psychosis: a therapeutic process. Psychiatry. 1995;58:313-328.
  118. Tarrier N, Wykes T. Is there evidence that cognitive behaviour therapy is an effective treatment for schizophrenia? A cautious or cautionary tale? Behav Res Ther. 2004;42:1377-1401.
  119. Jenner JA, van de Willige G, Wiersma D. Effectiveness of cognitive therapy with coping training for persistent auditory hallucinations: a retrospective study of atttenders of a psychiatric out-patient department. Acta Psychiatr Scand. 1998;98:384-389.

Источник: http://www .medscape.org/