Новое в лечении биполярной мании

By Daniel C. Mathews, MD, Ioline D. Henter, MA, and Carlos A. Zarate Jr, MD | 12 Декабрь 2012 г.

Биполярное аффективное расстройство (БАР) — изнурительная хроническая болезнь, которая затрагивает от 0.4 % до 4 % американского населения (1,2)

попытки описать БАР предпринимались с начале 2-ого столетия нашей эры; наиболее полно феноменологию расстройства удалось описать Крепелину в его монографии, посвященной маниакальной депрессии (1921), (3). Тем не менее, организменные процессы и патофизиология, лежащие в основе БАР, остаются неизвестными.

Dr Mathews — научный клиницист; Dr Zarate начальник отделения экспериментальной терапии и патофизиологии, внутренней программы исследований, национального ­института психического здоровья, национального института здоровья, Бетезда (National Institute of Mental Health, National Institutes of Health, Bethesda). Md. Ms Henter — обозреватель, пишущий на темы молекулярной визуализации. Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов относительно предмета этой статьи.

Это заболевание часто остается нераспознанным, вместо диагноза БАР выставляется другой диагноз, что, в свою очередь, приводит к неверному и, как следствие, неэффективному лечению. Кроме того, не было выделено никакого фактора, играющего ключевую роль в развитии заболевания — ни на основе патофизиологии БАР, как ее понимают на современном эапе, ни на основе случаев успешной терапии.

К настоящему моменту «золотой стандарт» в лечении БАР — соли лития. Как полагают, стабилизирующий настроение эффект солей лития опосредуется через специфические клеточные сигнальные пути/мишени, такие как ингибирование гликоген-синтазы-киназы-3 (она, как считается, регулирует клеточный апоптоз), и другие — потенциально нисходящие — клеточные механизмы. Помимо солей лития, Комиссией по контролю за качеством продуктов питания и лекарств (Food and Drug Administration, FDA) в качестве средств для медикаментозной терапии БАР одобрены  вальпроаты (соли вальпроевой кислоты, напр.: вальпарин ХР, депакин, конвулекс, конвульсофин, энкорат) и карбамазепин; а также некоторые атипичные  антипсихотики (в том числе азенапин; см. таблицу).

В то время как вышеозначенные лекарства, конечно, доставили облегчение многим людям с диагнозом БАР, значительная часть проблем, связанных с переносимостью и эффективностью препаратов, остается актуальной по сей день. Например, клиницисты периодически оказываются в ситуации, когда лекартство, которое лучше переносится пациентом, малоэффективно, и наоборот. Кроме того, взаимосвязь между эффективностью препарата и количеством его побочных эффектов, влияющих на приверженность лечению — таких, как седация или увеличение массы тела,- подчеркивает настоятельную необходимость разработки новых и более эффективных методов лечения.

Клинические результаты недавних исследований

Результаты метаанализа указывают на то, что следующие вещества более эффективны, чем плацебо для мании: арипипразол, азенапин, карбамазепин, карипразин, галоперидол, литий, оланзапин, палиперидон, кветиапин, рисперидон, тамоксифен, вальпроаты и зипрасидон (4). Ограниченные данные описывают больший клинический эффект для карбамазепина,  карипразина, галоперидола, рисперидона и тамоксифена.

Для справки:

Карипразин
Экспериментальный антипсихотик.

Проходит испытания как средство лечения шизофрении, маниакального синдрома при БАР и как дополнительное средство при лечении депрессии.
Антагонист D2 и D3-рецепторов (выделяется своей предпочтительностью (высоким аффинитетом) D3-рецепторам) и частичный агонист 5HT1A.
Производителем предполагается наличие антипсихотического и антиманиакального действия (возможно положительное влияние на когнитивные функции) при хорошей переносимости и длительном T1/2.
В ходе испытаний карипразина продемонстрированы неудовлетворительные результаты переносимости препарата (акатизия и инсомния у 14% принимавших препарат, метаболические ПЭ — у 11%), что ставит под сомнение дальнейшее продвижение препарата как средства лечения шизофрении.

(https://sites.google.com/site/rightpsy/)

Посредством другого крупного метаанализа оценивалась сравнительная эффективность

• арипипразола,
• азенапина,
• карбамазепина,
• вальпроатов,
• габапентина,
• галоперидола,
• ламотриджина,
• лития,
• оланзапина,
• рисперидона,
• топирамата и
• зипрасидона

в терапевтических дозах для лечения острой мании (5); исследование показало, что антипсихотические препараты были значительно более эффективными в отношении острой мании чем стабилизаторы настроения; при этом оланзапин, рисперидон и кветиапин обнаружили лучшую, чем галоперидол, переносимость. Рисперидон, оланзапин и галоперидол были наиболее эффективны в терапии острой мании. Большинство испытаний было коротко (как правило 3 недели), и поэтому необходима определенная осторожность при экстраполяции результатов в клиническую практику. Важно также отметить, что из-за необходимости получения информированного согласия на участие в эксперименте, а также общих проблем регистрации у маниакальных пациентов, наиболее тяжелые случаи неизменно исключались из исследования.

Поскольку существуют убедительные доказательства в пользу применения солей лития — и  в несколько меньшей степени ламотриджина и вальпроатов в качестве средств для поддерживающей терапии БАР — антипсихотики все чаще и чаще используются для лечения острой мании, а стабилизаторы настроения (особенно литий) — для поддерживающей терапии. Nivoli и colleagues (6) рассмотрели основные принципы для лечения мании/гипомании и смешанных эпизодов и выяснили, что везде содержится требование отмены приема антидепрессантов на время маниакального/смешанного эпизода.

Разработки лекарственных средств для лечения БАР

Улучшенные фармакологические стратегии с явными и длительными эффектами оказали бы огромное влияние на здоровье населения, особенно с учетом высокой смертности, связанной с БАР. В настоящее время проходит испытания множество соединений, которые автоматически предлагают различные подходы к лечению БАР. Одни препараты действуют на те же «мишени», что и литий, в то время  как действие других сосредоточено на новых целях, таких как рецепторы N-метил-D-аспартата (NMDA-рецепторы), или опиатные рецепторы. Из проводимых исследований также становится ясно, что уже известные средства, используемые для лечения других заболеваний, могут «получить новую роль», если их применение показывает отчетливое снижение маниакальной активности (7). И, несмотря на то, что при разработке данного класса препаратов основной акцент делается на лечении мании, некоторые из них могут быть также полезны и во время депрессивной фазы заболевания.

Тамоксифен

Тамоксифен — ингибитор протеинкиназы C (ПКС) и антиэстрогенный препарат, который легко проходит сквозь гематоэнцефалический барьер и относительно хорошо переносится (до 200 мг/сут.).  Согласно существующим воззрениям, литий регулирует именно сигнальный каскад ПКС, и результаты исследований показывают, что активация ПКС усиливает высвобождение дофамина — медиатора, принимающего участие в развитии маниакального эпизода (8). Недавнее всегеномное исследование ассоциаций обнаружило также участие диацилглицеролкиназы эндотелин рецепторов типа А (ДГК ETA) в патогенезе БАР. ДГК ЕТА является ключевым белком в литий-чувствительном фосфатидилинозитоловом пути, а также предшественником ПКС (9).

В некоторых исследованиях оценивалось влияние дополнительного к обычной терапии назначения тамоксифена в структуре лечения приступа острой мании, результаты оказались обнадеживающими. Самое последнее из этих исследований было двойное слепое, рандомизированное, плацебо — контролируемое шестинедельное (N=40). Оценивались эффективность и безопасность применения тамоксифена (в дополнение к литию) в лечении острой биполярной мании (10). Эффективность комбинации тамоксифен + литий оказалась выше, чем при обычной терапии литием только для быстрой редукции маниакальных симптомов: результаты были очевидны уже к седьмому дню терапии. В этом исследовании пациенты прекращали прием любых психотропных препаратов (за исключением бензодиазепинов) не позднее, чем за 48 часов до рандомизации.

Прием лоразепама (1 — 2 мг/сут) был остановлен после первых 10 дней исследования; лоразепам не выдавался пациентам в течение 8 часов после раздачи для заполнения шкал рейтинга маниакальных симптомов. Начальная дозировка тамоксифена составляла 20 мг два раза в день (40 мг/сут). Ежедневная доза впоследствии увеличивалась на 10 мг до достижения 80 мг/сут (доза делилась на два приема в день по 40 мг). Такая доза тамоксифена хорошо переносилась; не было замечено никаких клинически значимых побочных эффектов, кроме усталости. Несмотря на эти обнадеживающие результаты клинических исследований, данные о безопасности долгосрочного приема тамоксифена весьма скудны. Прием тамоксифена связан с повышенным риском развития рака эндометрия и саркомы матки.

Мемантин

Этот селективный антагонист глутаматных NMDA-рецепторов предназначен для лечения болезни Альцгеймера умеренной и тяжелой степени. Доклинические исследования показали, что мемантин обладает антиманиакальноподобными свойствами, например снижает двигательную гиперактивность (11).

В открытом многоцентровом пилотном исследовании (N = 33) было показано, что мемантин в суточной дозе 20 — 50 мг хорошо переносится в качестве монотерапии, и пациенты с острой манией отвечают на терапию к 21 дню (12). В исследовании оценивались 3 когорты: первая получала мемантин в дозе 20 — 30 мг/сут, вторая — 30 — 40 мг/сут, и третья 40 — 50 мг/сут с допустимым увеличением или уменьшением дозировки на 10 мг/сут в зависимости от индивидуальной переносимости и терапевтического ответа. Наибольший отклик был обнаружен в группе, которая получала мемантин в дозе от 20 до 30 мг/сут. Наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, головная боль, запоры.

К сожалению, на сегодняшний день нет ни одного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, которое продемонстрировало бы антиманиакальную активность мемантина, либо его терапевтическую эффективность в отношении смешанных эпизодов. Тем не менее, интересно отметить, что недавнее 8-недельное двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование показало, что усиление мемантином ламотриджиновой терапии не оказывает сколь-нибудь значимого терапевтического эффекта для пациентов с биполярной депрессией. Не менее интересно и то, что при оценке результатов, проводившейся уже после исследовния, все-таки было замечено снижение депрессивных симптомов у этих пациентов на этапе начального титрования (5 мг/нед) и в течение первых четырех недель, но этот неустойчивый эффект стал очевиден только к концу восьмой недели терапии (13).

Валноктамид

Вальпроевая кислота и ее соли — вальпроаты — широко используются для лечения БАР;  однако их тератогенность ограничивает их применение у женщин детородного возраста. Валноктамид — аналог вальпроевой кислоты, который, одако не подвергается биотрансформации с образованием в организме свободной вальпроевой кислоты. Вдобавок, валноктамид беден свободными радикальными (например, карбоксильными) группами, которые участвуют в реализации тератогенного эффекта вальпроевой кислоты. В доклинических исследованиях тератогенное влияние валноктамида было существенно меньшим, чем у вальпроевой кислоты, без существенных изменений, приводящих к эмбриолетальности (14). Препарат обладает противосудорожными свойствами, аналогичными таким у вальпроатов, и назначается как транквилизатор и седативное средство в ряде европейских стран.

Для справки: Валноктамид

Валноктамид — структурный изомер вальпромида (предшественника вальпроевой кислоты), в отличии от вальпромида, не трансформирующийся в вальпроевую кислоту. Как и вальпроаты, обладает противосудорожными, анксиолитическими и гипнотическими свойствами, при меньшем потенциале побочных действий.В связи с этим, исследуется как возможная замена вальпроатов в психиатрии (для лечения мании)( https://sites.google.com/site/rightpsy/lekarstvennye-sredstva/normotimiki-stabilizatory-nastroenia/valnoktamid )

Недавно было проведено пятинедельное двойное слепое контролируемое исследование (N = 32) эффективности терапии мании в случае добавления валноктамида к основной терапии (рисперидоном до 6 мг/сут). 15 пациентов получали 600 мг валноктамида в сутки, либо с постепенным (в течение 4 дней) увеличением этой дозы до 1200 мг в сутки, либо с последующим получением плацебо. Валноктамид показал достоверно значительно большую, чем плацебо, эффективость по всему спектру своего действия с третьей по пятую неделю приема. Побочные эффекты включали изменения печеночных проб у одного из пациентов. Результаты анализов нормализовались после того, как пациент был вновь переведен на прием обычных вальпроатов.

Никаких других клинических испытаний с валноктамидом на сегодняшний день не проводилось, и их проведение не планируется. Тем не менее, валноктамид может рассматриваться в качестве перспективной альтернативы вальпроатам при лечении мании у женщин детородного возраста. Для того, чтобы сделать окончательные выводы по поводу эффективности и долгосрочной безопасности валноктамида, необходимы данные дальнейших наблюдений.

Пентазоцин

Опиаты, обладающие преимущественным сродством к  ? -опиатным рецепторам, использовались в прошлом в качестве средства для лечения БАР (16); однако агонисты специфических k — опиатных рецепторов (КОР) не были опробованы у пациентов с манией. В исследованиях на животных прямая активация КОР вызвала депрессогенный или дисфорический эффект, в то время как блокада тех же самых рецепторов производила эффект, схожий с таковым у антидепрессантов (17,18). Хотя в настоящее время ни один специфический агонист КОР не одобрен для использования у людей, на вооружении медиков имеется анальгетик пентазоцин, который является частичным КОР — агонистом с более слабым сродством к  ? — и ? — опиатным рецепторам.

В доказательство эффективности рассматриваемого препарата при БАР, проводилось открытое трехдневное исследование добавочного назначение терапевтических доз пентазоцина у 10 стационарных больных с БАР типа I. Все пациенты были госпитализированы с диагнозом острой мании и получили две дозы пентазоцина по 50 мг с промежутком в 2 часа между приемами. Маниакальные симптомы редуцировались спустя 1 час после приема каждой дозы (44 % после первой дозы, и 41 % после второй дозы). Все участники первоначально получали только стандартное лечение БАР. Эффективность терапии оценивалась по шкале мании Янга (YMRS) и шкале изменений при острой мании (MACS). Оценка производилась с почасовыми интервалами в течение шести часов (всего семь измерений).

Не было отмечено никаких психотомиметических, дисфорических или побочных явлений в течение терапии. Витальные функции пациентов оставались стабильными на протяжении всего исследования. Легкие головокружение и седация оценивались пациентами как «минимальные». Ограничения исследования заключались в дизайне и малом числе пациентов, включенных в исследование, а  также в вопросе о том,  является ли эффект препарата постоянным или временным. Тем не менее, эти многообещающие начальные результаты могут послужить толчком для проведения более обширных исследований. В настоящее время, например, проводится исследование, оценивающее антиманиакальную эффективность пентазоцина в сравнении с таковой  лоразепама и плацебо (20).

Аллопуринол

Крепелин впервые связал симптомы мании с гиперурикемией, экскрецией мочевой кислоты и подагрой. (Machado-Vieira and colleagues, (21)  проводят полное исследование пуринергической дисфункции при мании). Аллопуринол — это ингибитор фермента ксантиноксидазы, одобренный для лечения подагры. Результаты начального исследования дополнительного назначения Аллопуринола к стадартной схеме терапии, в случае резистентной к терапии мании были положительными; однако размеры выборки были небольшими и аллопуринол использовался в сочетании с различными другими препаратами, в том числе с антипсихотиками (22,23).

Недавнее 4-недельное рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование (N = 180) сравнивало эффективность аллопуринола (600 мг/сут) и дипиридамола (ингибитора нуклеозидов, 200 мг/сут) в комбинации с литием (24). Методом линейного анализа было установлено, что аллопуринол приводил к большему, по сравнению с плацебо, сокращению оценки по шкале YMRS к 21 (P <.001) и 28 (P =.003) дням исследования. Качество ремиссии также было более высоким у лиц, получавших аллопуринол по сравнению с получавшими дипиридамол или плацебо (P = .008). Кроме того, снижение плазменного уровня мочевой кислоты оказалось достоверно положительно связано с антиманиакальным эффектом в группе лиц, плучавших аллопуринол. В целом, аллопуринол хорошо переносился, наиболее частыми побочными эффектами были головокружение и диарея. Следующее клиническое исследование, продолжающееся по настоящее время, ставит задачей оценку эффективности аллопуринола как препарата для лечения мании при БАР (25).

MEM 1003

Кальциевые каналы L-типа присутствуют в некоторых органах и затрагивают работу нескольких систем организма. Каналы этого типа широко представлены в ЦНС, оказывая влияние на нейропластичность и нейронную возбудимость. Литий, как известно, действует на кальциевые сигнальные пути, и недавние  всегеномные исследования ассоциаций установили связь между общим изменением ? 1C субъединицы потенциал-зависимого канала кальция L-типа и БАР (26-28).

В 2007 году Memory Pharmaceuticals Corporation провела исследование 2а фазы препарата MEM1003, нового антагониста кальциевых каналов L-типа, у пациентов с острой манией в рамках БАР. Участники исследования (N = 84) были рандомизированы на получение в течение трех недель препарата МЕМ1003 или плацебо. Несмотря на положительные данные о переносимости и безопасности препарата, и первичные, и вторичные оценки показали, что МЕМ1003 оказался неэффективен при лечении биполярной мании (4). Эти результаты, к сожалению, совпадают с отрицательными результатами проводившихся ранее исследований возможности применения препаратов — антагонистов кальциевых каналов в терапии БАР (29).

N-ацетилцистеин (N-АЦ)

Несмотря на то, что рассмотрение воздействия N-АЦ на острую манию выходит за рамки данной статьи, для того, чтобы предоставить читателю подробный обзор веществ, влияние которых на течение БАР исследовано на сегодняшний день, мы хотим кратко упомянуть и о действии N-АЦ. Это вещество влияет на антиоксидантную систему глутатиона. Анализ подгрупп у пациентов с БАР показал, что N-АЦ приводит к редукции маниакальной симптоматики (30). Тем не менее, большинство исследований, свидетельствует о том, что N-АЦ более надежно действует на депрессивную симптоматику (31).

Биологически активные добавки (нутрицевтики). Слово «нутрицевтики» было придумано в 1989 году, термин означает  “пищу (или часть пищи), обеспечивающую дополнительную пользу для лечения или здоровья, включая профилактику и/или терапию болезней (32). БАДы отличаются от диетических добавок тем, что они предназначены не, только для диетического питания, но также и для предотвращения и/или лечения конкретного заболевания или расстройства. Много пациентов с БАР (60 %), принимающие фармакологическую терапию, тем не менее, продолжают испытывать  повторяющиеся эпизоды маниакального или депрессивного настроения, даже несмотря на то, что постоянно принимают лекарства в рекомендуемых терапевтических дозах. Таким образом, нутрицевтики могут выступать не только как «супер-добавки», но и как вещества, обладающие одновременно несколькими различными биологическими эффектами, а также как средство свести к минимуму побочные эффекты терапии засчет уменьшения необходимой дозы обычного лекарства.

Обратите внимание, что, несмотря на то, что ведутся активные исследования, нет сколь-нибудь существенных доказательств в поддержку приведенной выше идеи относительно использования нутрицевтиков. Тем не менее, Sarris и colleagues (33) недавно провели систематический обзор клинических испытаний на людях нутрицевтиков, использовавшихся в качестве дополнения к стандартной фармакотерапии БАР. После того, как к условиям поиска были добавлены критерии включения в исследование (например, открытое, контролируемое, размер выборки больше 10), количество исследований, условия которых удовлтворяли запросу, мгновенно уменьшилось с 1710 до 18, в которых оценивались ?-3 ненасыщенные жирные кислоты, N-ацетилцистеин, инозитол, а также витамины и минералы в комбинации со стандартными препаратами для лечения БАР (или мании, или депрессии). Были, обнаружены нутрицевтики, которые, как показали исследования, улучшали биполярную манию: включая хелатные формы минералов, l-триптофан, магний, фолиевую кислоту и аминокислоты с разветвленной цепью (например, лейцин, изолейцин и валин).

Очевидно, тем не менее, что дополнительный прием ?-3 полиненасыщенных жирных кислот не показан при мании, хотя они могут быть полезны при лечении биполярной депрессии. Необходимо иметь в виду, что многие исследования, помимо малых размеров выборки, к тому же еще и не учитывают базовый рацион питания; поэтому их позитивные результаты следует интерпретировать с осторожностью. Кроме того, значительная разнородность подобных исследований, будучи принята во внимание, поможет предотвратить неправильный анализ результатов.

Заключение

В то время как некоторые проблемы в терапии мании сохраняются, грядущее открытие новых терапевтических возможностей различных веществ, вероятно, расширит наше понимание этой разрушительной болезни и выявит ключевое направление дальнейшей разработки лекарств.

Благодарности. Авторы с благодарностью признают поддержку Внутренней Программы исследований Национального Института Умственного здоровья, Национальных Институтов Здоровья, и благодарят исследовательские группы 7SE NIMH-NIH за их участие.

Литература: