Лечение поздней дискинезии: долгожданное облегчение для пациентов

Лечение поздней дискинезии: долгожданное облегчение для пациентов

Поздняя дискинезия (Tardive Dyskinesia)

 

С момента открытия медикаментозного пути купирования психозов в 50-х годах ХХ века, нейролептики остаются лучшим средством лечения психических заболеваний. Их число, а также частота применения неуклонно растут. Растет и число пациентов, страдающих от тяжелых побочных симптомов, связанных с длительным приемом первого поколения этих препаратов. Эти симптомы относятся к области неврологии и выражаются в непроизвольных и неконтролируемых движениях тела. В основном, это гримасы, высовывание языка, закатывание глаз, причмокивание, зажмуривание. Могут встречаться непроизвольные движения туловища и конечностей. Подобные проявления длительного приема антипсихотических препаратов связаны с блокадой дофаминовых рецепторов головного мозга. Дофаминовые рецепторы опосредуют в разных отделах мозга разные эффекты. В одних – возникновение бреда и галлюцинаций, а в других – плавность движений и тонус мышц. Блокада рецепторов дофамина в головном мозге вылечивает бред и галлюцинации, но создает проблемы в двигательной сфере. До недавнего времени эти проблемы пытались решить путем создания антипсихотических веществ новых классов (так называемых «атипичных» нейролептиков), которые, с одной стороны, эффективно работали с психопродукцией (бред и галлюцинации), а с другой – не вызывали побочных явлений в моторной (двигательной) сфере. Но все подобные препараты либо обнаруживали другие тяжелые побочные явления (иногда даже более опасные, чем поздняя дискинезия), либо были очень дороги в приобретении – и потому недоступны для многих пациентов – либо не приносили должного результата.

Так или иначе, проблема поздних дискинезий для огромного количества пациентов существует по сей день. То есть существовала, потому что недавно были одобрены к применению сразу два препарата, эффективно воздействующие на симптомы поздней дискинезии – валбеназин и дейтетрабеназин (valbenazine и deutetrabenazine)

Аустедо (Дейтетрабеназин)
Ингибитор VMAT2 Deytetrabenazine

История наблюдения поздних дискинезий

 

Поздняя дискинезия была открыта и описана в Германии в 1957 году. В течение десяти лет врачи накапливали сведения о необычных двигательных нарушениях  у своих пациентов, и спорили о их происхождении. Некоторые считали эти движения врожденными моторными проявлениями шизофрении, другие говорили о том, что во всем виноваты лекарства, которые принимают пациенты. В первые годы врачи назначали очень много антипсихотических препаратов в больших дозах, потому что это был настоящий прорыв в лечении. Понятно, что это вызывало острые экстрапирамидные симптомы, такие как тяжелые мышечные спазмы (дистония) длительностью по нескольку часов, а также ригидность (тугоподвижность) и тремор (дрожание) мышц тела в течение двух-четырех недель. К концу 1960-х годов весь научный мир уже был согласен с тем, что поздние дискинезии являются побочным эффектом длительной терапии нейролептиками, и исследователи стали вести поиск способов воздействия на этот тяжелый побочный эффект. К сожалению, эффективных методов лечения найти так и не удалось. Несколько облегчило положение пациентов открытие атипичных антипсихотиков второго поколения в 1990-х годах, потому что эти препараты имели менее высокий риск развития поздних дискинезий и экстрапирамидной симптоматики вообще. В итоге по сей день примерно у 5% взрослых, получающих в качестве лечения нейролептики первого поколения, развиваются симптомы поздней дискинезии после каждого года приема. Для препаратов второго поколения этот показатель составляет от 1% до 2% в год. Однако, полностью уйти от побочных явлений в неврологической сфере все еще не удается. Несколько недавних исследований показали, что поздняя дискинезия оказывает угнетающее влияние на психическое состояние пациентов. Например, в исследовании RE-KINECT, проведенном при поддержке производителя валбеназина, лаборатории Neurocrine Biosciences, принимали участие более 700 пациентов, получавшие нейролептики в течение, как минимум, трех месяцев в амбулаторных условиях на всей территории США. У 27% участников была диагностирована поздняя дискинезия, из них три четверти подтвердили, что эта проблема заставляет их чувствовать себя неловко, растерянно или смущенно. Почти половина подтвердила, что поздняя дискинезия сильно повлияла на их способность  общаться или что-либо делать вообще. Второе исследование, проведенное компанией Teva Pharmaceuticals, разработавшей препарат дейтетрабеназин, показало, как внешние наблюдатели могут стигматизировать людей с симптомами поздней дискинезии. В этом рандомизированном исследовании участникам было предложено контактировать с лицами, которые проявляли симптомы поздней дискинезии. Роль этих лиц выполняли специально обученные актеры. Ситуации касались, например, свидания или собеседования при приеме на работу. Актеры не все время имитировали симптомы дискинезии, а делали это только в определенных местах сценария. Участников попросили оценить свое отношение к актерам (например, насколько вероятно, что они будут встречаться с человеком или примут его на работу). Участники эксперимента оценивали свою реакцию на актеров с симптомами дискинезии неизменно значительно ниже. Эта непроизвольная социальная дискриминация – нечто более важное, чем неловкость или дискомфорт, которые испытывают получающие лечение люди – и хорошо, что об этом наконец сказано. Представьте, что человек с диагнозом «шизофрения», который находится в стойкой ремиссии, идет устраиваться на работу. Очень страшно, что на работу его могут не принять из-за неврологической симптоматики, вызванной приемом назначенных ему врачом психиатром лекарств.

 

Метод лечения поздней дискинезии

 

Как показали исследования, симптомы поздней дискинезии связаны с потерей D2 — дофаминовыми рецепторами способности ограничивать передачу нервных импульсов в ответ на чрезмерное количество дофамина, то есть потеря способности к восприятию отрицательной обратной связи. Это, в свою очередь, связано с длительной блокадой рецепторов лекарственными препаратами. Соответственно, рассматривалось несколько выходов.

 

  1. Увеличить дозу нейролептика. Получаем временное облегчение и ухудшение симптомов поздней дискинезии в будущем.
  2. Отменить нейролептик. Получаем мгновенное ухудшение симптоматики как психического, так и неврологического расстройств.
  3. Не изменять дозу нейролептика, а изменить количество поступающего в синапсы дофамина. До недавнего времени это казалось фантастикой. Теперь, благодаря открытию ингибиторов VMAT2, это стало возможно.
Валбеназин (Ингрезза)
Ингибитор VMAT2 Valbenazine

Перед тем, как выделиться в синаптическую щель, дофамин (как и любой другой нейротрансмиттер) накапливается в пузырьках-везикулах. Потом, «по команде», везикулы разом «выстреливают» вещество в синаптическую щель, где оно производит свое действие и уничтожается (разрушается или захватывается обратно в пресинаптическую клетку). Оказалось, что транспорт дофамина в везикулы осуществляется с участием так называемого «везикулярного транспортера моноаминов 2 (VMAT2)» — рецептора, находящегося на поверхности везикул. Рецептор этот представляет из себя молекулу белка, и ее можно «включать» и «выключать». Во «включенном» состоянии VMAT2 позволяет дофамину накапливаться в везикулах, а в «выключенном» — не позволяет.  Таким образом, если в пузырьках не будет дофамина, то «по команде» в нервную щель ничего не выделится. И если нейролептики действуют только в области D2-дофаминовых рецепторов, то блокаторы VMAT2 действуют на всю дофаминовую передачу, снижая (но не блокируя) количество дофамина в везикулах пресинаптических терминалей.  Это, в конечном счете, позволяет не только уменьшить симптомы поздней дискинезии, но, теоретически, и снизить выраженность психотической продукции. Для подтверждения последней мысли необходимы дополнительные исследования.

Оба препарата [валбеназин и дейтетрабеназин] работают, и действуют достаточно быстро. Есть разница в движениях даже на протяжении одной недели, а через год использования непроизвольные движения зачастую просто исчезают. Помимо терапевтического эффекта, эти лекарства сыграли важную роль в возрождении интереса психиатров к самой проблеме поздней дискинезии. Однако, ингибиторы VMAT2, несмотря на их эффективность, могут вызывать сонливость или явления паркинсонизма. Кроме того, хотя эти лекарства подавляют позднюю дискинезию, которая разрушает жизнь многих пациентов, — они не излечивают её полностью. Долгосрочные исследования ингибиторов VMAT2 показывают, что, как только пациенты прекращают их прием, симптомы поздней дискинезии могут возвращаться к исходному уровню. Наконец, эти препараты новые, и поэтому дорогие; учитывая то, что пациенты с хроническими психическими расстройствами – такими как шизофрения или биполярное аффективное расстройство – и без того вынуждены тратить деньги на ежемесячное приобретение нескольких лекарств, а ингибиторы VMAT2 — это еще один набор таблеток, их регулярное приобретение может оказаться для больного человека непосильным финансовым бременем.

 

Кара распознать позднюю дискинезию

 

Перед назначением ингибиторов VMAT2, врач должен удостовериться в том, что это именно поздняя дискинезия, а не, к примеру, болезнь Паркинсона (тогда лекарство ухудшит состояние пациента), не хорея или другой гиперкинез. Более того, позднюю дискинезию нужно отдифференцировать от других подергиваний, спазмов и тремора, которые могут возникнуть после использования антипсихотических препаратов, — таких как, например, острая дистония. В отличие от эпизодических приступов поздней дискинезии, другие нарушения, связанные с приемом нейролептиков, более ритмичны, редко затрагивают лицевые мышцы и, как правило, наблюдаются в течение первых нескольких часов, дней или недель лечения. За исключением пожилых пациентов, у которых поздняя дискинезия может развиться в течение нескольких месяцев после начала лечения антипсихотиками, в остальных случаях она начинается медленно и развивается с течением времени, поэтому её нельзя распознать и диагностировать на ранней стадии. Четверть пациентов с диагнозом шизофрении производят однообразные движения лица или тела, известные как стереотипии, которые также могут затруднять диагностику поздней дискинезии. Тем не менее, врач психиатр может идентифицировать это расстройство с помощью 12-балльной «шкалы аномальных непроизвольных движений» (AIMS), в которой перечислены движения, затрагивающие ту или иную группу мышц (открывание рта, высовывание языка, постукивание пальцами, и т.д.) Оценка по шкале AIMS занимает всего несколько минут.

Следует помнить, что даже легкая поздняя дискинезия может существенно ухудшать качество жизни и функционирования человека. В настоящее время не существует проверенных клинических шкал для измерения социального или личностного воздействия двигательных расстройств на жизнь людей. Однако, открытие препаратов, способных справляться с симптоматикой поздних дискинезий, даёт все основания полагать, что мы можем полностью справиться с этой проблемой.