Устойчивая к лечению шизофрения: влияние курения на успешность терапии клозапином и здоровье пациентов

Распространенность курения высока среди лиц с диагностированной шизофренией. Известно, что курение может влиять на результаты лечения.

Шизофрения — хроническое прототипическое психическое расстройство, препятствующее правильному интерпретированию человеком окружающей действительности. Шизофрения – тяжелое, инвалидизирующее психическое заболевание, при котором в патологический процесс оказываются вовлечены речь, мышление, восприятие, внешний вид и поведение; для постановки диагноза вышеозначенные нарушения должны присутствовать у пациента в течение, по крайней мере, 6 месяцев. [1] Нейрокогнитивные изменения и нарушение восприятия реальности ведут к социальному и функциональному упадку. Шизофрения дебютирует, в среднем, в 21 год у мужчин и в 27 лет у женщин, и связана c высоким риском самоубийства: примерно треть людей с диагнозом шизофрении совершают суицидальные попытки и 10% умирает в результате самоубийства. [1]

Медикаментозное лечение шизофрении имеет целью воздействие на продуктивную и дефицитарную симптоматику болезни, дезорганизованное поведение и когнитивные нарушения. Лечение включает в себя применение атипичных и типичных нейролептиков. Клозапин — атипичный нейролептик третьего поколения, применяемый для лечения у пациентов с шизофренией, невосприимчивых к другим препаратам. [2] В России известys препаратs клозапина под названием «Азалептин» и «Лепонекс». Сбалансировать терапевтическое окно клозапина и купирование симптомов  — отдельная непростая задача. Особенно у пациентов-курильщиков.

Распространенность курения с диагнозом шизофрении высока, и это и может влиять на ход лечения. Результаты некоторых исследований показывают, что более крепкие сигареты, начало курения в более молодом возрасте и более интенсивное потребление табака, уменьшают негативную симптоматику болезни и способствуют улучшению в когнитивной сфере. [2] Однако, табачный дым влияет на концентрацию клозапина в плазме крови. Полициклический ароматический углеводород в табачном дыме индуцирует печеночный фермент цитохрома P450 CYP1A2, и это важно помнить при назначении лечения.

Взаимосвязь терапии и курения часто упускают из виду, вследствие чего пациенты либо получают недостаточную дозу препарата, либо его уровень оказывается слишком высок и граничит с токсическим. Необходимо помнить, что курение влияет на концентрацию клозапина внутри человеческого организма.

Лечение резистентной шизофрении

Плохо поддающаяся терапии шизофрения может являться причиной многих психических проблем, включая:

• Психоз
• Императивные слуховые и/или зрительные галлюцинации
• Обеднение, формальные нарушения мышления, персекуторный бред (бредовые идеи преследования)
• Грандиозность (бред особых полномочий, особых способностей),
• Странности в поведении, чудаковатость (воспринимают вещи и явления, которых нет),
• Восприятие телевизионных и радиопередач, как несущих определенные послания для них
• Ипохондрические жалобы (убежденность в наличии несуществующих болезней).

Избегание зрительного контакта, озабоченность чем-то, чего не воспринимают окружающие, общение без собеседника и постоянная вовлеченность в решение каких-то внутренних проблем становятся все более и более явными. Расстройство сна превращается в настоящую проблему и может привести к усилению психоза.

Шизофрения может сопровождаться другими психическими расстройствами, такими как депрессия или деменция, что может ухудшать поведение и приводить к ажитации, спутанности сознания и представлять для пациента опасность. Дифференциальная диагностика должна исключить другую этиологию симптомов, включая делирий, инфекцию, опухоль, эндокринные и/или метаболические нарушения, травматическое повреждение головного мозга, неврологическое заболевание и интоксикацию. Кроме того, необходимо исключить психоз, вызванный химическим веществом, например кокаином, метамфетамином, галлюциногенами, синтетическими наркотиками, ароматическим солями или алкоголем. Нужно также исключить использование опиатов, снотворных, назначенных другим врачом лекарств, стероидов или безрецептурных холинолитиков.

Патофизиология

На шизофрению под влияют биохимия и генетика головного мозга, а также факторы внешней среды. Патофизиология представляет дисрегуляцию нескольких проводящих систем, включающих дофаминергические (Таблица 1), [3] глутаматергические, ГАМКергические и холинергические нейромедиаторы. Патологическая активность вокруг дофаминового (D2) рецептора способствует возникновению большинства симптомов, связанных с болезнью.

Таблица 1. Дофаминергические пути [3]

Глутаматергические, ГАМКергические и холинергические нейромедиаторы также влияют на течение шизофрении. Глутамат — возбуждающий нейромедиатор, посылаемый от одной нервной клетки к другой в качестве сигнала и играющий роль в процессах памяти и обучения. ГАМК — тормозной нейромедиатор, который имеет значение в регуляции зрения, моторики, корковых функций и тревоги. Холинергический нейромедиатор ацетилхолин, вещество, которое используют мотонейроны, чтобы активировать мышцы. Дефицит ацетилхолина может влиять на быстрый сон. [4] Взаимодействие нейромедиаторов и изменение баланса дофамина может привести при шизофрении к возникновению разнообразной специфической симптоматики и даже к развитию острого психоза. [4,5]

Три группы нарушений имеют место при шизофрении: позитивные, негативные и когнитивные. Позитивные симптомы (бред и галлюцинации) улучшаются после применения типичных или атипичных нейролептических препаратов. Негативные симптомы, такие как социальная изоляция, отсутствие мотивации, когнитивное снижение, ухудшение социальных взаимодействий, дефицит внимания и изменения в исполнительном функционировании, представляют собой большую проблему. [3] Негативные симптомы включают эмоциональное уплощение, волевое снижение, что способствует исчезновению целенаправленного поведения, ангедонию и афазию. Префронтальная кора опосредует гипофункцию, которая отвечает за когнитивные нарушения.

Генетика играет большую роль в развитии шизофрении. Если оба родителя страдают шизофренией, вероятность того, что шизофрения разовьется у их детей, составляет 40%. [1,6] Считается, что факторы внешней среды, такие как акушерские осложнения, низкий вес при рождении, преэклампсия и гипоксия также играют этиологическую роль в развитии шизофрении. Подверженность инфекциям может оказать влияние на развитие неравной системы, опосредованное, как предполагается, выработкой цитокинов в организме матери в ответ на инфекцию. [7]

Эффекты курения

Курение сигарет часто упоминается как доступный способ замаскировать или облегчить симптомы шизофрении. В Соединенных Штатах курильщиками являются приблизительно от 25% до 30% всего населения, в то время как уровень курения среди пациентов с шизофренией составляет почти 90%. [8] Пациенты с хронической шизофренией тратят 27% своего дохода на сигареты и выкуривают 20 — 40 сигарет в день. [8]

Ожидаемая средняя продолжительность жизни пациентов с шизофренией на 15 — 20 лет меньше, чем людей без этого заболевания. [1,6] Сердечно-сосудистая патология — основная причина смерти людей с диагнозом шизофрении. [9] Этиологические факторы включают образ жизни, отсутствие физической активности, плохое питание, употребление психоактивных веществ и курение.

Никотин имитирует действие нейромедиатора ацетилхолина, связываясь со специфическим рецептором ацетилхолина, известным как никотиновый рецептор. И ацетилхолин, и никотин заставляют ионные каналы в стенках клеток открываться и приводить клетки в состояние возбуждения, однако с течением времени клетки, чтобы предотвратить поток нейромедиаторов, закрываются и становятся нечувствительными к возбуждению. [5] Вдыхание никотина вызывает снижение чувствительности клеток к ацетилхолину и способствует распространению холинорецепторов по всему головному мозгу. Заядлые курильщики поддерживают высокую концентрацию никотина, чем деактивируют ацетилхолиновые рецепторы. Когда у курильщиков наступает период, когда они не потребляют никотина, например, во время сна, концентрация никотина падает, открывая мозговые холинергические пути. Отсутствие никотина ведет к возбуждению, в свою очередь приводящему к выкуриванию новой сигареты.

Уравнение клозапина — никотина

Клозапин — атипичный нейролептик, используемый для лечения резистентной шизофрении и уменьшения числа случаев рецидивов суицидального поведения, [3] об устойчивой к лечению шизофрении сообщают у 20%-30% всех пациентов с диагнозом шизофрении. [10] Клозапин обычно применяют у пациентов, которые демонстрируют агрессивное поведение, сопровождающееся психозом.

Клозапин одобрили к применению в Европе в 1960х годах прошлого века. [11] В 1976 году, однако, финское исследование сообщило, что 8 из 17 смертельных случаев произошли вследствие агранулоцитоза, вызванного препаратом, и препарат был исключен из употребления в США. [12] В 1990 году Соединенные Штаты возобновили применение клозапина, но с обязательной программой мониторинга анализов крови. [11] На фоне лечения клозапином необходимо периодически проверять и поддерживать на безопасном уровне число и абсолютное количество нейтрофилов (ANC). [13]

Два знаковых исследования, CATIE (Клинические испытания эффективности лечения антипсихотическими препаратами) и CUtLASS (Исследование экономической пользы новейших антипсихотических препаратов при шизофрении) [14], определили клозапин как вариант лечения пациентов, которые не могут принимать 2 или более антипсихотических препаратов. [10]

Клозапин метаболизируется в печени посредством системы цитохрома P450, стимулируя фермент CYP1A2. [4,9] Биодоступность при пероральном приеме составляет приблизительно 60% — 70% из-за метаболизма первого прохождения. [3] Расчетный период полураспада составляет 14 часов. [4]

Присутствие фермента CYP1A2 может увеличивать или уменьшать метаболизм клозапина. Курение увеличивает метаболизм клозапина через CYP1A2, что может потребовать, удвоения дозы по сравнению с некурильщиками для достижения той же плазменной концентрации. [6] Пациенты с шизофренией, которые курят, часто имеют более высокие показатели госпитализации и больше симптомов, как галлюцинации и бред, во время острых эпизодов. Во время госпитализации, когда доза препарата увеличивается, симптомы стихают. (Таблица 2)

Было высказано предположение, что существует связь между классом нейролептика и курением. Пациенты, получающие типичные нейролептики, такие как галоперидол, хлорпромазин и тиоридазин, имеют тенденцию курить больше, чем пациенты, получающие атипичные нейролептики, такие как клозапин, рисперидон и оланзапин. [4] Пациенты, которые переходят от приема типичных нейролептиков к приему атипичных, снижают число выкуриваемых сигарет. [4]

Баланс: шизофрения, отказ от курения и здоровье

Эффективность лечения пациентов, принимающих клозапин, снижается, когда люди начинают или бросают курить. Сокращение или отказ от курения сигарет увеличивает в плазме крови концентрацию клозапина приблизительно на 50%. [3,15] Те, кто начинает курить, снижают уровень плазменной концентрации клозапина, что может вызвать симптомы обострения шизофрении или обусловить терапевтическую неудачу. Оценка вредных привычек, и в частности курения, должна быть частью каждого визита к врачу, особенно когда пациент был госпитализирован или во время оценки его состояния службой скорой помощи.

Отказ от курения мог бы послужить отличной мерой профилактики здоровья для всех пациентов. Специалисты в области психического здоровья могли бы влиять на поведение, образ жизни и медицинские последствия сокращения употребления табака. Преимущества отказа от курения должны быть ясны всем пациентам. Образование играет огромную роль в поддержании здорового образа жизни и отказе от вредных привычек. Большую пользу принесли бы специализированные группы и службы по отказу от курения.

Заключение

Для людей с диагностированной шизофренией существует более чем 10-летний риск развития сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с населением в целом. Нейролептические лекарства способствуют набору веса и могут привести к негативным последствиям диабета. Курение сигарет — предотвратимая причина смертности и заболеваемости. Шизофрения помещает людей в группу более высокого риска преждевременной смерти, а распространенность курения в течение всей жизни имеет кумулятивный эффект на потенциальный результат.

Медицинские работники должны быть нацелены на разработку и применение стратегий помощи людям в отказе от сигарет. Специалисты в области психического здоровья должны информировать пациентов о влиянии курения на метаболизм антипсихотических препаратов. Клозапин, используемый для лечения резистентной шизофрении, подвержен влиянию курения. Желательно, чтобы дозирование клозапина при назначении схемы терапии устойчивой к лечению шизофрении сопровождалось отказом от курения.

1. American Psychiatric Association. Diagnostics and Statistical Manual of Mental Health Disorders. 5th ed. Arlington, VA: American Psychiatric Association, 2013.

2. Dube N. OLR Research Report: Cigarette smoking and schizophrenia. Connecticut General Assembly website. www.cga.ct.gov/2012/rpt.2012-R-0402.htm. Published September 13, 2012. Accessed August 7, 2019.

3. Domino FJ, Baldor RA, Golding J, Stephens MB. The 5-Minute Clinical Consultant. 25th ed. Philadelphia, PA: Wolters Kluwter; 2017.

4. Patel KR, Cherian J, Gohil K, Atkinson D. Schizophrenia: overview and treatment options. P.T. 2014;39(9):638-645.

5. Stahl S. Stahl’s Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basics and Practical Application. 4th ed. New York, NY: Cambridge University Press; 2013.

6. Jentsch JD, Roth RH. The neuropsychopharmacology of phencyclidine: from NMDA receptor hypofunction to the dopamine hypothesis of schizophrenia. Neuropsychopharmacology. 1999;20(3):201-225.

7. Furth KE, Mastwal S, Wang KH, Buonanno A, Vullhorst D. Dopamine, cognitive function, and gamma oscillations: role of D4 receptors. Front Cell Neurosci. 2013;7:102.

8. Centers for Medicare & Medicaid Services. National Health Expenditure Projections 2018-2027. Centers for Medicare & Medicaid Services website. https://www.cms.gov/Research-Statistics-Data-and-Systems/Statistics-Trends-and-Reports/NationalHealthExpendData/Downloads/ForecastSummary.pdf. Accessed August 8, 2019.

9. Dazzan P, Morgan KD, Orr K, et al. Different effect of typical and atypical antipsychotics on grey matter in first episode psychosis: the AESOP study. Neuropsychopharmacology, 2005;30(4):765-774.

10. Warnez S, Alessi-Severini S. Clozapine: A review of clinical practice guidelines and prescribing trends. BMC Psychiatry. 2014;14(103):1-5.

источник тут