геномные локусы шизофренииИдентифицированы 108 локусов риска шизофрении

Генетика шизофрении входит в современную эру, это подтверждает полногеномное исследование, в ходе которого идентифицированы 108 локусов риска развития этого расстройства - большинство из них открыты впервые.  Несколько лет назад было известно всего несколько генетических маркеров, которые можно было с уверенностью связать с риском развития шизофрении. Но 21 июля 2014 года журнал NATURE опубликовал результаты исследования, проведенного Консорциумом по Психиатрической Генетике (Psychiatric Genomic Consortium, PGC), при содействии Национального Института Психического здоровья (National Institutes of Mental Health, NIMH). В этой, не имеющей аналогов по уровню сотрудничества и объему использованных данных, работе, PGC точно определил 108 генных локусов, связанных с шизофренией, 83 из которых ранее не были идентифицированы.

Геномные локусы риска шизофрении

Гистограмма: Геномные локусы риска шизофрении. По горизонтали - номер хромосомы, по вертикали - значимость сцепления с заболеванием. (Надпись на графике: "Геномное исследование расширяет знания о потенциальном риске шизофрении. Существует более 100 локусов, ассоциированных с риском заболевания шизофренией (зеленые, более высокие высокие полосы означают больший риск); всего три года назад было известно только пять локусов".

 

 Этот быстрый рост наших знаний напоминает внезапный расцвет города Дубай, который тоже превратился из скромного городка в заполненный небоскребами мегаполис практически в одночасье. Но так же, как и сверкающая офисная башня полезна тем, что продуктивно используется, это открытие генетических локусов риска развития шизофрении в будущем должно принести ощутимую научную и клиническую пользу.

 Основной вопрос, которым сейчас задаются ученые всего мира - могут ли эти локусы быть использованы для прогнозирования развития шизофрении прежде, чем она проявится клинически, а также для определения оптимальной терапии, если заболевание уже развилось.

 “С точки зрения прогнозирования индивидуального риска, - то есть заболеет человек или нет - мы еще не имеем такой возможности”, - сказал Филипп Вон (Philip Wang), Доктор медицины, заместитель директора NIMH, - “хотя мы обнаружили большое количество генетических вариантов, они составляют лишь небольшой процент от риска развития шизофрении у конкретного человека.

Но мы подходим к точке, где мы можем начинать действовать на основании наших генетических вводов”, - добавил Вон, отметив, что в исследовании PGC при подсчете профилей риска действительно учитывалось большое количество различных генетических сигналов, и в итоге исследование показало, что у людей с самой высокой категорией риска развития шизофрении он оказался 20-кратно увеличен по сравнению с контрольной группой.

 Наличие здорового генетического профиля поможет выявить определенные подгруппы, которые могут быть более склонны к болезни или конкретным проявлениям фенотипа шизофрении, но даже если в будущем будут обнаружены сотни новых генетических вариантов шизофрении, сложность и редкость этого заболевания, скорее всего, сделает индивидуальный прогноз трудновыполнимым, учитывая большое количество ложноположительных результатов.

 Наибольший потенциал заключен в дальнейших исследованиях выявленных ассоциаций с целью раскрытия потенциальных целей медикаментозной терапии. Приблизительно три четверти локусов, выявленных в ходе исследования PGC, находятся внутри или рядом с генами, кодирующими специфические белки, включая несколько уже хорошо известных. “То, что мы нашли прямую ассоциацию с дофаминовыми D2 рецепторами, являющимися целью антипсихотических средств, особенно обнадеживает, поскольку показывает, что мы имеем дело с биологически важными вариантами”,- сказал Вон. Дополнительные варианты, идентифицированные в локусах, относящихся к шизофрении, включают гены, вовлеченные в транспорт глутамата - главного нейромедиатора мозга - и в работу кальциевых каналов, которые регулируют усиление или ослабление межнейрональных связей с течением времени.

 Возможно, самые интригующие изменения были выявлены в нескольких генах, вовлеченных в работу иммунной системы, например, B-клеток, участвующих в приобретении конкретных защитных механизмов против патогенных агентов. “Связь между иммунитетом и психическим здоровьем постулировалась в течение многих десятилетий, но механизм оставался загадкой”,- сказал Уильям Итон (William Eaton), доктор философии, преподаватель Департамента Психического здоровья в Высшей школе здравоохранения Johns Hopkins Bloomberg, - “эти генетические выводы добавляют новые вопросы к этой головоломке, особенно в части важности приспособительного иммунитета. Но, после головного мозга, иммунная система человека - вероятно, наиболее сложная вещь на планете, так что у нас есть много возможностей для установления связей”.

 Вон согласен с такой оценкой. “Это исследование показало нам несколько хороших направлений, но это - только первый шаг”,- сказал он. “Это сближение частных лиц и учреждений происходит по всей области научных исследований в сфере психического здоровья, поэтому мы будем видеть больше вариантов для изучения шизофрении и других психических расстройств на нашем горизонте. И, поскольку мы идем вперед, я думаю, что мы найдем больше факторов риска в некодирующих областях генома, которые регулируют экспрессию генов, что откроет еще больше механизмов, лежащих в основе этой болезни”.

 Таким образом, в настоящее время проблема выходит за пределы области исследования, где накоплено уже очень много информации, которую теперь надлежит осмыслить и просеять через сито практического применения. В биологически вероятных регионах генома найдено большое количество вариантов, связанных с болезнью; тем не менее, только малая часть их, в конечном итоге, будет признана годной для надежного маркирования шизофрении. Как когда-то давно делали старатели, теперешние исследователи должны будут многократно просеять результаты исследований через сито периферических ассоциаций, чтобы найти самородки причинной обусловленности.

 Может оказаться, что ген или белок, который он производит, не имеют отношения к развитию заболевания напрямую. “Важно помнить, что в этом исследовании консорциум определил только общие варианты, которые по своей природе имеют только незначительное влияние на риск”,- сказал Уильям Карпентер, Доктор медицины, преподаватель психиатрии в Медицинской школе Университета Мэриленда и бывший директор Психиатрического Научно-исследовательского центра Мэриленда (William Carpenter, M.D., a professor of psychiatry at the University of Maryland School of Medicine and former director of the Maryland Psychiatric Research Center). “Это возможно, но маловероятно, что мы найдем специфический белок, который явится хорошей мишенью для медикаментозного препарата.

 Вместо этого исследователи должны картировать распространенные - и редкие - варианты, чтобы идентифицировать биохимические цепочки и области, где группируются те или иные варианты. Тогда станет возможным сканировать эти цепочки, и найти белки, на которые можно эффективно воздействовать лекарственными препаратами, - в отличие от идеи определять белки, связанные с самым сильным риском", - сказал он.

 Потребность в разработке лекарственных препаратов будет означать, что до появления на рынке любого одобренного к применению продукта пройдет еще очень много времени, но Карпентер отметил, что генетические данные могли бы предложить более быстрые результаты для некоторых пациентов. “Сейчас уделяется очень много внимания генетике с целью поиска новых лекарственных средств, но мы могли бы также проверить психологические методы лечения, которые не требуют преодоления всех нормативных барьеров”,- сказал он,- “Если мы идентифицируем дефекты познавательного пути у пациента, мы, например, могли бы попробовать когнитивную реабилитацию или другие поведенческие подходы, чтобы узнать, приносят ли они пользу”.

 Даже психологические стратегии все еще кажутся приносящими мало пользы, но клиницисты, пациенты и иные лица, заинтересованные в решении проблемы шизофрении, кажется, должны видеть в этом генетическом Эльдорадо большой шаг вперед. До сих пор психическое здоровье отставало от других областей медицины; теперь же, когда дело дошло до открытий в сфере генетики, кажется и эта область готова выйти на новые уровни.

 

Источник: http://psychnews.psychiatryonline.org/