нервный синапсНовая модель синапса может пролить свет на тревогу и эпилепсию

ScienceDaily (7 августа 2012)

Новый способ изучения роли ключевого медиатора в генезе таких расстройств, как эпилепсия, тревога, бессонница, депрессия, шизофрения, и алкогольная зависимость был разработан группой ученых во главе с Чэнь Гуном (Gong Chen), адъюнкт - профессором биологии в Университете штата Пенсильвания (Penn State University). Новый метод включает молекулярно-инженерную модель синапса - структуры, через которую нервная клетка посылает сигналы к другой клетке. Эта модель синапса может точно контролировать множество рецепторов с помощью медиатора под названием ГАМК (гамма - аминомасляная кислота), играющего очень важную роль в биохимии мозга.

Исследование, которое было опубликовано в Журнале Биологической Химии (Journal of Biological Chemistry) 10 августа 2012 г., открывает двери для возможности создания более безопасных и эффективных лекарственных средств, воздействующих на ГАМК- рецепторы, и имеющих меньшее количество побочных эффектов.

Медиаторы (или нейротрансмиттеры) - химические вещества, посылаемые нервными клетками (нейронами) по нервам, чтобы дать команду другим клеткам (нервным или другим)  изменить их электрический ответ - взаимодействуют со специальными зонами,  расположенными на внешней мембране ячейки. Такие зоны, которые имеют способность "принимать" медиаторы, называются рецепторами. Рецепторы формируются внутри клетки, а затем транспортируются в различные места на поверхности мембраны с задачей "ждать прибытия" медиаторов. Chen объяснил, что понимание того, как эти рецепторы работают и как они перемещаются в различные местоположения на мембране клетки, является важным шагом на пути к разработке новых лекарств для заболеваний, затрагивающих биохимию мозга.

В своих исследованиях Chen и его команда сосредоточились на специфическом рецепторе - называемом ГАМК-рецептором типа А (или ГАМК-А-рецептором) - который отвечает на воздействие медиатора ГАМК. "ГАМК-рецепторы связаны с генезом различных заболеваний, при которых изменяется возбудимость нервных клеток: таких как эпилепсия и тревога, и, в основном, именно эти рецепторы опосредуют торможение в головном мозге, - объяснил Chen, - Каждый ГАМК-А рецептор состоит из пяти субъединиц (субъединица - это отдельная молекула белка, "свернутая" определенным образом). Эти субъединицы решили называть по именам первых пяти букв греческого алфавита: альфа, бета, гамма, дельта и эпсилон. Каждая из пяти субъединиц может быть упакована одним из нескольких способов; в целом, у всех субъединиц вместе имеется 19 возможных способов их упаковок, вдобавок субъединицы могут по-разному соединяться между собой, чтобы сформировать рецептор. Мы сосредоточили свое внимание на определенной группе субъединиц под названием Альфа, и на том, как изменения этих крошечных молекул могут повлиять на положение ГАМК-А рецептора на клеточной мембране".
В ходе опыта Chen и его команда использовали методы молекулярной инженерии, чтобы сформировать синапс между нервной клеткой и специальной клеткой почки - такие клетки широко используются в цитобиологии, и называются HEK-клетками - и изучили, как ведут себя интересующие их рецепторы. Затем ученые несколько раз изменяли альфа-субъединицы ГАМК-А рецепторов почечной клетки, чтобы посмотреть, как одно изменение может повлиять на поведение рецептора в целом. Они обнаружили, что рецепторы с разными альфа-субъединицами вели себя очень по-разному в ответ на воздействие медиатора ГАМК, и зависело это от того, какая альфа-субъединица входила в их состав: Альфа 2 или Альфа 6. "Не только Альфа -субъединицы играют важную роль в определении того,как ГАМК-А рецептор реагирует на медиатор, но Альфа 2 и Альфа 6 субъединицы тоже направляют рецепторы в совершенно различные области на клеточной мембране", - сказал Chen.

Синаптическая модель показала, что, когда ГАМК-рецептор содержал Alpha 2 субъединицу, рецептор, как правило, двигался в сторону и формировался в области синапса. Однако, когда ГАМК-рецептор содержал Alpha 6 субъединицу, рецептор, как правило, перемещался во внесинаптический регион.

(Рисунок: лаборатория Gong Chen, Penn State).

  

В частности, Chen и его коллеги обнаружили, что когда в состав рецептора ГАМК-А входила Альфа 2 субъединица, рецептор имел тенденцию находиться в синаптической области на мембране клетки. Однако, когда в составе ГАМК-А рецептора была Альфа 6 субъединица, рецептор имел тенденцию мигрировать в другую область на клеточной мембране вне синапса: эта область называется экстрасинаптической.

Chen объяснил, что понимание такой разницы в поведении рецепторов может быть особенно важным для прогнозирования побочных эффектов лекарственных препаратов. Например, многие лекарственные вещества, воздействующие на ГАМК-рецепторы - такие как Валиум или Ксанакс, которые используются для лечения тревоги - по всей видимости, напрямую изменяют синаптическую передачу ГАМК - медиатора, значительно изменяя нервную активность клеток и вызывая такие побочные эффекты, как спутанность сознания, возбуждение или потеря памяти.

"Если мы представим себе клетку в виде большого города, то синапсы - это главные магистрали, ведущие к этому городу, - сказал Chen, - C нарушениями движения по этим "главным магистралям" связаны серьезные побочные эффекты, потому что функция мозга опирается на тонкий баланс возбуждения и торможения, и повреждение этого баланса неминуемо повлияет на то, что мы увидим "на выходе".  Chen добавил, что по той же самой аналогии, экстрасинаптические области можно рассматривать  как менее оживленные, но многочисленные маленькие дороги. "Идея состоит в том, что, если могут быть разработаны лекарства, которые будут воздействовать только на экстрасинаптические рецепторы, а с синаптическими связываться не будут, - то наши "главные магистрали" останутся нетронутыми, а значит, основное движение будет продолжаться без перерывов. Таким образом, создание экстрасинаптических ГАМК-А рецепторов путем модулирования Альфа 6 субъединиц представляет собой шаг к созданию новых лекарств с меньшим количеством побочных эффектов".

Другие исследователи, которые внесли вклад в это исследование:  Xia Wu, Zheng Wu, Gang Ning, Yao Guo, and Bernhard Luscher from Penn State; Rashid Ali and Angel L. De Blas из университета в Коннектикуте; и Robert L. Macdonald из университета Vanderbilt.

Исследование опирается на две организации из американского Национального Института Здоровья:  Национальный институт неврологических расстройств и инсульта, и Национальный институт психического здоровья.


Источник: sciencedaily.com