ЗипрасидонПобочные лекарственные эффекты, связанные c зипрасидоном

Мета-анализ рандомизированных, плацебо - контролируемых исследований.


Catherine A. Harrington, Pharm.D., Ph.D.; Clayton English, Pharm.D.
Опубликовано : 09/14/2011; Pharmacotherapy. 2011;31(9):840-849. © 2011 Pharmacotherapy Publications

Резюме и введение


Резюме

Цель исследования. Оценить связанный с лекарственным средством риск неблагоприятных явлений, связанных с зипрасидоном.
Проект. Мета-анализ 19 рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований.
Пациенты. В общей сложности 4132 взрослых пациента, получавших пероральный зипрасидон, в случае, когда в исследованиях имелись сообщения о явлениях, идентифицированных как побочные.
Измерения и основные результаты. Систематический обзор (январь 1996 - октябрь 2010) проводился с использованием баз данных EMBASE  и MEDLINE, обзоры Кокрэйна (Cochrane), контролируемые клинические исследования, мета-исследования, рандомизированные контролируемые исследования и систематические обзоры; исследования ограничивались материалами, опубликованными на английском языке и исследованиями, проводившимися на людях. Исследования, связанные с зипрасидоном, также разыскивались на веб-сайте www.ClinicalTrials.gov. В общей сложности были рассмотрены 887 цитат; 31 статья соответствовала критериям включения, 19 были включены в окончательный анализ. Данные были объединены для мета-анализа при использовании метода Mantel-Haenszel, модели случайных эффектов с 95%-ой уверенностью. Общий уровень связанных с терапией зипрасидоном нежелательных явлений составил 73 % по сравнению с 60 % для пациентов, получающих плацебо (p <0.0001). Нежелательные явления  с наибольшей частотой включали сонливость (21 %), экстрапирамидные симптомы (13 %), головную боль (13 %), бессонницу (11%) и дыхательные расстройства (10 %). Неблагоприятные события с самым высоким риском оценивались при помощи статистической величины рисковой разницы (RD) (неблагоприятные события непосредственно из-за лекарственного средства а не из-за  эффекта плацебо). Ими оказались сонливость (RD 14, 95% доверительный интервал [CI] 7-21), экстрапирамидные симптомы (RD 6, 95% CI 1-10), слабость (RD 5, 95% CI 1-8), увеличение массы тела (RD 4, 95% CI 2-7), головокружение (RD 4, 95% CI 2-6), и диспепсия (RD 4, 95% CI 1-6). Нежелательные явления, о которых сообщалось, но которые, вероятно, не были вызваны приемом зипрасидона, включали головную боль (RD 0, 95% CI ?2-3), удлинение интервала QT больше чем 480 мс (RD 0, 95% CI ?1-1), диарея (RD 0, 95% CI ?2-2), и боль в животе (RD 0, CI ?2-2).

Заключение. Использование зипрасидона повышает риск 18 определенных неблагоприятных эффектов по сравнению с плацебо. Незначительное снижение риска для бессонницы, боли и ажитации вероятны среди пациентов с шизофренией, в отличие от пациентов с биполярным нарушением. Точность результатов исследования может быть ограничена сопутствующим приемом других препаратов, допущенных к приему в ходе исследований, занижением данных о побочных эффектах в клинических испытаниях, и короткая продолжительность исследований (для большинства составляла 3-6 недель).

Введение

Для успешного проведения лекарственной терапии должен быть получен хороший баланс между эффективностью и переносимостью этой терапии. Это, безусловно важно для антипсихотических средств, так как почти половина (а по данным из некоторых источников до 89 %) пациентов, получающих антипсихотические препараты для лечения шизофрении, некомплаентны к лечению [1,2]. Самые неприятные для пациентов побочные эффекты - экстрапирамидные симптомы, седативный эффект, увеличение веса и половая дисфункция. [3]


В двух обзорных статьях, опубликованных в 2003 году, исследовалась переносимость зипрасидона [4,5]. В одном случае это был мета-анализ, в котором проводилось сравнение зипрасидона с плацебо и другими антипсихотиками; было обнаружено незначительное количество неблагоприятных метаболических эффектов и других клинических проявлений, к которым относилось вызванное зипрасидоном удлинение интервала QT [4]. Также у пациентов, получавших терапию зипрасидоном обнаруживались повышение уровней сонливости, бессонницы; акатизия, головокружение, головная боль и желудочно-кишечные проблемы. В другом обзоре проводился анализом переносимости зипрасидона по сравнению с плацебо. Исследование включало данные двух опубликованных рандомизированных плацебо - контролируемых исследований, и одно неопубликованное коммерческое исследование [5]. Статистически значимыми неблагоприятными эффектами, связанным с зипрасидоном в этом обзоре были признаны только паркинсонизм (относительный риск [RR] 1.57, 95% доверительный интервал [CI] 1.03-2.37) и сонливость (RR 2.07, 95% CI 1.13-3.79). Однако, доверительные интервалы для многих нежелательных эффектов были широки, предполагалось, что анализируемые группы слишком малы для того, чтобы определить полный профиль рисков.

Таким образом, целью нашего исследования было проанализировать переносимость зипрасидона в большой популяции путем объединения данных из большего, чем было представлено в предыдущих исследованиях, количества экспериментов [4, 5], и сделать всесторонний доклад относительно нежелательных эффектов, включая  прогностическую оценку специфических рисков использования зипрасидона. Если назначающие препарат клиницисты будут хорошо осведомлены относительно различия рисков (RD) - неблагоприятных событий, происходящих непосредственно из-за применения лекарственного средства, а не из-за эффекта плацебо - они смогут лучше взвесить риски и преимущства применения препарата у своих пациентов, и смогут отличить проблемы, связанные с применением лекарственного средства от проблем, не имеющих отношения к применению лекарственного препарата, хотя и то и другое связано с переносимостью лекарства.

Методы

Систематический обзор (январь 1996 - октябрь 2010) плацебо-контролируемых клинических исследований для перорального зипрасидона проводился с использованием баз данных EMBASE  и MEDLINE, идентифицировались обзоры Кокрэйна (Cochrane), контролируемые клинические исследования, мета-исследования, рандомизированные контролируемые исследования или систематические обзоры посредством поисковых запросов: "ziprasidone", "placebo" и "humans". Исследования ограничивались материалами, опубликованными на английском языке и исследованиями, проводившимися на людях. Поиск на веб-сайте www.ClinicalTrials.gov. также производился по ключевому слову "ziprasidone".

Данные по неблагоприятным событиям извлекались из секций "безопасность", находившихся в заключительных разделах статей. Извлекавшиеся данные включали в себя как текст, так и таблицы из документов, и далее передавались для анализа в компьютерную программу Review Manager (версия 5) (The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, Copenhagen, Denmark). Это программное обеспечение предоставлено Cochrane Collaboration, для помощи в мета-анализе. Извлечение данных было проведено и подтверждено авторами.

Данные были объединены для мета-анализа при помощи метода Mantel-Haenszel, модели случайных эффектов с 95%-ой уверенностью для RD. Для того, чтобы быть представленным в наших результатах, должны были быть объединены, по крайней мере, два исследования с общим числом участников не менее 1000 пациентов без учета какого-либо конкретного признака, и не менее 500 пациентов для какого-либо определенного признака (например, только шизофрения только, биполярное расстройство I типа). Частоты неблагоприятных явлений и для зипрасидона, и для плацебо групп представлены в процентах. Неоднородность исследований считалась низкой, если статистическая величина I2 составляла 50 % или меньше. Был проведен анализ чувствительности к дозам при различной нозологии.

Рисковая разница (Risk Difference, RD)

Итоговая статистическая величина, которую мы использовали, для оценки риска - RD.  RD вычисляется как разница между частотой неблагоприятного эффекта в группе, получающей препарат и частотой неблагоприятного эффекта в группе плацебо, взвешенных по размеру популяции и количеству изучаемых событий. RD использовалась потому, что удаление "плацебо - шума" делает анализ более клинически значимым; его результаты точно сообщают практикующему врачу, каков риск наступления неблагоприятных эффектов непосредственно из-за применения самого лекарственного препарата. RD указывается в виде целого числа [процентов] и представляет именно ту часть неблагоприятных эффектов, которая связана с применением лекарства. Так, если частота какого-то побочного эффекта составляет 10 % и значение RD равно 5 [%], то половина случаев появления этого нежелательного эффекта связана непосредственно с применением лекарственного препарата (RD/частота нежелательного эффекта = 5/10 = 50 %). Другой способ использования RD заключается в вычислении индекса потенциального вреда, который составляет 1/RD или 1/5 = 20[%], что означает, что лекарственное средство вызывает побочный эффект у 1 из каждых 20 подвергнутых воздействию этого лекарственного средства человек. Нежелательные эффекты признаются не имеющими отношения к приему лекарства, если RD составляет 0.

Относительный риск (RR) чаще используется в литературе, но меньше относится к отдельным случаям принятия решений, поскольку эта величина не учитывает редкие по частоте симптомы. Например, тошнота - общий риск, для всех лекарств, принимаемых перорально. Бессонница также встречается, но менее часто. Чтобы иллюстрировать разницу между RR и RD, мы приводим пример, использующий частоты наступления неблагоприятных событий из информации для назначения эсциталопрама [6]. Частота тошноты составляла 18 % в группе эсциталопрама и 8 % в группе плацебо; таким образом, RR = 18/8 или 2.2, и RD = 18 ? 8 = 10 [%]. Частота бессонницы составляла 12 % в группе эсциталопрама и 6 % в группе плацебо, таким образом RR = 12/6 или 2, и RD = 12 ? 6 = 6[%]. Следовательно, мы обнаруживаем, что RR и для тошноты, и для бессонницы одинаков (~2), но RD - нет (10 для тошноты и 6 для бессонницы; это важно, потому что бессонница в самом деле встречается менее часто). RR говорит нам, что эсциталопрам удваивает риск и тошноты, и бессонницы, но RD показывает нам ту часть риска, которая связана непосредственно с лекарственным средством.

Результаты


Описание критериев включения-исключения

В общей сложности для рассмотрения были выбраны 887 цитат (рис. 1). В рассмотрение включались только рандомизированные, плацебо-контролируемые исследования, в которых сообщалось о побочных явлениях у взрослых пациентов, принимающих зипрасидон перорально. Из исследования исключались отчеты, если в них не сообщалось о каких-либо побочных реакциях, отчеты об исследованиях, проводившихся с применением инъекционного зипрасидона мезилата, если исследования проводились в педиатрических группах или у здоровых субъектов, или если исследования не имели плацебо - контроля. После предварительного отбора была отобрана 31 статья для извлечения данных о неблагоприятных явлениях. В 19 из этих статей была представлена полезная информация: 12 являлись опубликованными рандомизированными контролируемыми исследованиями, четыре - неопубликованными отчетами о клинических испытаниях, две статьи были обзорными, и одна являлась американским лейблом для зарегистрированного патентованного названия "Зипрасидон" (Geodon; Pfizer Inc, New York, NY ) [7-25].


  3

 

 

 

 

 

Рис. 1. 

Схема стратегии поиска. RCT = рандомизированное контролируемое исследование

Все исследования проводились с участием взрослых лиц, основным местом проживания которых являются Соединенные Штаты (Таблица 1).

 

Таблица 1. Анализ выборки. 

Нозология

Процент женщин

Страна исследования

Сопутствующая терапия

Шизофрения, хроническая7

31

Венгрия

Холинолитики, лоразепам, темазепам

Биполярное расстройство I типа, мания8

Преимущественно

Международное

Литий, вальпроевая кислота

Шизофрения, острая9

25

США, Индия

Бензтропин, лоразепам, зопидем

Шизофрения, острая или шизоаффективное расстройство, острое10

29

США, Канада

Бензтропин, ?-блокаторы, лоразепам

Депрессия, резистентная к терапии11

52

США

Сертралин

Шизофрения, острая или шизоаффективное расстройство, острое 12

21

США

Бензтропин, ?-блокаторы, лоразепам

Шизоаффективное расстройство, острое13

42

США

Бензтропин, ?-блокаторы

Биполярное расстройство I типа, острая мания14

46

США, Бразилия

Бензодиазепины, бензтропин, пропранолол

Тревога, генерализованная15

50

Пенсильвания

Не сообщается

Шизофрения или биполярная мания16

Не сообщается

Не сообщается

Не сообщается

Шизофрения17

Не сообщается

Не сообщается

Не сообщается

Пограничное расстройство личности18

82

Испания

Антидепрессанты, бензодиазепины, нормотимики

Биполярное расстройство I типа, острая мания 19

49

США, Бразилия, Мексика

Бензодиазепины, бензтропин

Биполярное расстройство I типа, депрессия20

76

США

Не сообщается

Биполярное расстройство I типа, депрессия 21

57

США

Не сообщается

Биполярное расстройство I типа, острая мания 22

48

США

Дивалпроекс, литий

Биполярное расстройство I типа, депрессия 23

61

США, Австралия, Индия

Ламотриджин, литий, вальпроат

Дисфорическая мания24

46–48

США, Бразилия, Мексика

Объединенные данные (ссылки 13-18)

Острая мания25

40

США, Индия, Россия

Бензтропин, лоразепам, пропранолол, темазепам

Семь испытаний были проведены среди пациентов с шизофренией, находившихся на госпитализации, пять - среди больных с биполярным расстройством I типа с симптомами мании, четыре - в группах пациентов с биполярным расстройством с депрессивными симптомами, одно - в группе больных с депрессией, резистентной к терапии, одно - среди пациентов с генерализованным тревожным расстройством, и одно  -  среди лиц с пограничным расстройством личности. Данные четырех неопубликованных исследований были также включены. В нескольких исследованиях, проводившихся среди пациентов с шизофренией, была отмечена недостаточная представленность пациентов женского пола. В большинстве исследований требовалось прекращение приема всех препаратов перед началом эксперимента, затем применялись различные сопутствующие препараты для купирования возникающих побочных эффектов. Все исследования были рандомизированными, плацебо-контролируемыми испытаниями, за исключением одного [11], которое являлось рандомизированным, открытым экспериментальным (пилотным) исследованием. Исследования были непродолжительными, большинство продолжительностью менее 3-х месяцев; однако длительность одного исследования составила 52 недели [7], а другого - 26 недель [8]. Испытания включали в общей сложности 4132 пациентов, с числом участников  от 52  до 656 пациентов в каждом испытании. Дозы зипрасидона колебались от 10 до 200 мг/сутки.


В исследованиях не сообщалось обо всех побочных эффектах, встречавшихся реже определенного порога для различных отчетов. Большинство сообщали только о тех неблагоприятных событиях, которые встречались в 5  или более процентах выборки исследования. Кроме того, исследования ничего не сообщали о том, абсолютно такие же типы событий или нет имеются в виду; так что размеры выборки для каждого неблагоприятного события мета-анализа варьировались от 3710 для сонливости до 1071 для слюнотечения (Табл. 2).

 

Таблица 2.Нежелательные эффекты Зипрасидона, ранжированные по показателю Рисковой Разницы(RD, все нозологии). 

Побочный эффект

Число исследований

Число пациентов

Частота поб.эф. (%)

RD (95% CI)

Индекс I2 (%)b

Преп.

Плацебо

Преп.

Плацебо

ЦНС

Сомнолентность

- седация

16

2429

1281

21

9

14 (7–21)

> 50

Головокружение

16

2429

1281

9

5

4 (2–6)

? 50

Головная боль

13

2055

1042

13

13

0 (–2–3)

0

Психические расстройства

Тревога

8

1736

974

5

3

2 (0–4)

? 50

Ажитация

9

1350

684

7

6

1 (–4–5)

> 50

Депрессия

4

865

398

3

1

1 (–1–3)

> 50

Инсомния

12

1865

1000

11

9

1 (–2–4)

> 50

Экстрапирамидные симптомы

Любая    экстрапирамидная    симптоматика

13

2082

987

13

6

6 (1–10)

> 50

Акатизия

14

2229

1113

9

4

5 (3–8)

> 50

Костно-

мышечные боли

4

896

441

4

1

3 (1–5)

> 50

Гиперсаливация

3

718

353

3

0

3 (0–5)

? 50

Беспокойство

3

736

511

3

1

2 (1–4)

0

Тремор

9

1308

656

5

3

2 (0–4)

0

Метаболические симптомы

Увеличение массы тела > 7%

9

1323

706

9

4

4 (2–7)

? 50

Потеря веса

7

924

391

5

4

1 (–2–4)

? 50

Гастроинтестинальные симптомы

Диспепсия

9

1313

536

8

5

4 (1–6)

? 50

Сухость во рту

13

2074

1016

5

2

3 (0–5)

> 50

Тошнота

13

2278

1087

8

6

3 (1–4)

0

Запоры

10

1207

471

8

6

1 (–1–3)

0

Рвота

6

1226

564

5

5

1 (–2–4)

? 50

Боль в животе

6

965

467

4

4

0 (–2–2)

? 50

Диарея

13

2237

1064

5

5

0 (–2–2)

? 50

Кардиоваскулярные расстройства

Тахткардия

6

893

441

3

1

3 (–2–8)

> 50

Изменения на ЭКГ

3

714

469

2

1

1 (–1–4)

> 50

Гипертензия

4

925

424

4

3

1 (–1–3)

0

Расширение интервала QT  > 480 msec

4

783

430

0.7

0.9

0 (–1–1)

0

Дыхательные расстройстваd

14

2119

1058

10

4

3(0–7)

> 50

Общие симптомы

Слабость

10

1815

864

6

3

5 (1–8)

> 50

Нечеткое зрение

8

1063

450

4

2

3 (0–6)

? 50

Неожиданные травмы

7

1188

480

4

1

3 (1–4)

0

Грибковый дерматит

6

981

409

2

1

1 (0–2)

0

                 

 

CI = доверительный интервал. Преп. – группа, получавшая препарат. Частота поб. эф. – частота побочных эффектов

a Не во всех исследованиях сообщалось о имевших место побочных явлениях.

b Рисковая разница – это частота побочных явлений в группе, получавшей препарат минус частота побочных явлений в группе, получавшей плацебо, взвешенные по численности выборки и количеству отслеживаемых явлений
cI2 >50%  указывает на высокую неоднородность, ? 50% указывает на низкую неоднородность, и 0% указывает на однородность.
d Включая инфекции верхних дыхательных путей, астму, фарингиты, риниты.

Во всех исследованиях сообщалось только о лечении нежелательных симптомов, связанных с применением препаратов, и об использовании одной или нескольких шкал для сбора данных о двигательных расстройствах (например, Simpson-Angus Rating Scale, SARS).



Общий уровень побочных эффектов

Общий уровень нежелательных явлений в группе зипрасидона был высоким - на уровне 73 %, по сравнению с 60 % в группе плацебо (p <0.0001). RD для любого неблагоприятного события, связанного с зипрасидоном, была 11 (95% CI 6-16), это  указывает, что 15 % всех зарегистрированных нежелательных явлений, были обусловлены исключительно приемом зипрасидона. Неоднородность для анализа любого неблагоприятного события была высока (I2 = 65 %), и была получена из-за включения двух различных популяций пациентов с шизофренией (восемь исследований) и группы с биполярными признаками (шесть исследований). Неоднородность уменьшилась до приемлемого уровня, когда данные о побочных эффектах были проанализированы с учетом нозологии.

Анализ чувствительности показал, что RD для любого побочного эффекта увеличилсась до 14 (95% CI 9-19) в группе биполярной нозологии, при I2 на 49 %, тогда как RD в группе шизофрении уменьшился до 3 (95% CI ?2-9), при I2 на 22 %. RD для отмены зипрасидона из-за побочных эффектов был 3 (95% CI 0-6). Анализ чувствительности с учетом нозологии показал, что риск отмены приема препарата был сосредоточен исключительно в группе биполярных пациентов.

Специфические побочные эффекты

Центральная нервная система. Среди специфических побочных эффектов (Табл. 2), связанных с центральной нервной системой, особенно выделяются седация и головокружение. Частота седативного эффекта оказалась высока (21 %). RD седативного эффекта от приема зипрасидона была также очень высока (RD 14, 95% CI 7-21) и показала, что прием препарата является основной причиной подобного эффекта. Тем не менее, мета-анализ показал, что объединенные исследования не согласуются между собой (I2> 50 %, высокая неоднородность), таким образом оценка величины эффекта неточна. Анализ чувствительности с учетом нозологии (шизофрения против биполярного расстройства I типа) не объяснял гетерогенность (Табл. 3).

 

Таблица 3.Специфические Побочные эффекты Зипрасидона по нозологии и Рисковой разнице. 

Побочный эффект

Число исследований

Число пациентов

Частотапоб.эф. (%)

RDa (95% CI)

Индекс I2 (%)b

Преп.

Плацебо

Преп.

Плацебо

Шизофрения или шизоаффективное раастройство

Сомнолентность, седация

7

938

454

17

7

14 (3–25)

> 50

Увеличение массы тела > 7%

5

852

426

10

4

6 (3–8)

0

Гиперкинезия, акатизия

8

1145

525

9

5

5 (–1–10)

> 50

Любая экстрапирамидная симптоматика

8

1145

525

12

6

4 (0–9)

? 50

Слабость, астения

5

909

344

5

2

4 (0–7)

> 50

Уменьшение бессонницы

5

594

245

17

16

?2(–6–3)

0

Уменьшение болевых ощущений

4

387

174

8

11

?3 (–8–3)

0

Снижение возбуждения

6

744

392

8

9

?3 (?9–2)

> 50

Биполярное аффективное расстройство I типаc

Сомнолентность, седация

6

1379

756

23

9

14 (2–27)

> 50

Любая экстрапирамидная симптоматика

3

896

441

15

5

11 (?;6–28)

> 50

Гиперкинезия, акатизия

5

1043

588

9

3

6 (2–9)

> 50

Увеличение массы тела  > 7%

3

430

259

7

4

3 (?1–8) ? 50

> 50

Слабость, астения

4

865

500

6

3

4 (0–8)

>50

Ажитация, возбуждение

2

565

272

4

1

4 (?2–10)

> 50

Инсомния, бессонница

5

1189

714

6

6

1 (?2–3)

? 50

 

CI = доверительный интервал. Преп. – группа , получавшая препарат. Частота поб. Эф. – частота побочного эффекта

a Рисковая разница – это частота побочных явлений в группе, получавшей препарат минус частота побочных явлений в группе, получавшей плацебо, взвешенные по численности выборки и количеству отслеживаемых явлений

bI2 >50%  указывает на высокую неоднородность, ? 50% указывает на низкую неоднородность, и 0% указывает на однородность.
c Ни в одном исследовании, относящемся к пациентам с биполярным аффективным расстройством, не сообщалось о каких-либо болевых ощущениях у пациентов, как о побочном эффекте; только в одном исследовании сообщалось о возбуждении.

Однако, анализ чувствительности в зависимости от дозы действительно объяснял гетерогенность, с заметной разницей в риске седативного эффекта между высокой и низкой дозой (Табл. 4).

 

Таблица 4.Анализ чувствительности к дозам. 

Побочный эффект

Низкие дозы (40–80 мг/сут)

Высокие дозы (120–160 мг/сут)

Все изучавшиеся дозы (10–200 мг/сут)

Любые побочные эффекты

8/100 пациентов, p=0.15, I2 > 50% (1384 пациента)

11/100 пациентов, p=0.008, I2 > 50% (1623 пациента)

11/100 пациентов, p<0.0001, I2 > 50% (4074 пациента)

Сомнолентност, седация

8/100 пациентов, p=0.0051, I2 ? 50% (1173 пациента)

16/100 пациентов, p<0.00001, I2 > 50% (1485 пациентов)

14/100 пациентов, p<0.0001, I2 > 50% (3710 пациентов)

Экстрапирамидные симптомы

1/100 пациентов, p=0.23, I2 = 0%(1009 пациентов)

5/100 пациентов, p<0.00001, I2 = 0% (1245 пациентов)

p=0.009, I2 > 50% (3069 пациентов)

Акатизия, гиперкинезия

3/100 пациентов, p=0.08, I2 ? 50% (1051 пациент)

5/100 пациентов, p=0.02, I2 ? 50%(1284 пациента)

5/100 patients, p<0.0001, I2 > 50% (3362 пациента)

 

I2 >50%  указывает на высокую неоднородность, ? 50% указывает на низкую неоднородность, и 0% указывает на однородность

Использование высоких доз (120-160 мг/сут) удваивал риск сонливости и седации по сравнению с использованием низких доз (40-80 мг/сут). Головокружение также может быть проблемой, связанной с приемом зипрасидона, с частотой 9 % и RD 4 (Табл. 2), то есть препарат вызывает побочный эффект приблизительно в половине случаев. Зипрасидон, кажется, не вызывает головную боль (RD = 0).

Психические расстройства. Среди нежелательных явлений, связанных со сферой психики, с применением зипрасидона, по-видимому, связано небольшое повышение тревожности(RD 2, 95% CI 0-4 [Табл. 2]). Отмечалось незначительное повышение риска развития в процессе лечения зипрасидоном ажитации, депрессии, бессонницы; но CI (доверительный интервал) показал, что выборка слишком мала, так что на самом деле риск может как отсутствовать вовсе, так и быть меньше найденных значений (Табл. 2). Анализ нозологии (Табл. 3) выявил, что может быть незначительное сокращения риска для ажитации, боли и бессонницы среди лиц с шизофренией (так как проанализированная выборка была мала, и доверительный интервал был больше в отрицательную сторону). Среди пациентов с биполярным расстройством I типа риск ажитации, казалось, существенно увеличился (RD  4, 95% CI ?2-10), но объем выборки оказался снова слишком мал, чтобы полностью оценить этот риск.

Экстрапирамидные симптомы. Зипрасидон представляет значительный риск для развития некоторых типов экстрапирамидных симптомов (частота 13 % для любого из экстрапирамидных симптомов, RD 6, 95% CI 1-10; Табл. 2). Экстрапирамидная симптоматика более отчетливо проявлялись у пациентов с биполярным расстройством I типа (частота 15 %; RD 11, 95% CI ?6-28 [Табл. 3]). Однако, доверительный интервал был широк, указывая на то, что проанализированная выборка было слишком мала, и разнородность комбинации была высокой. Среди отдельных экстрапирамидных симптомов наибольшее внимание обращала на себя акатизия с частотой 9 % и RD 5 (95% CI 3-8; Табл. 2). Анализ чувствительности показал, что риск развития акатизии не отличался для разной нозологии (Табл. 3), но что он связан с дозой препарата. Зипрасидон в высоких дозах представляет больший риск развития экстрапирамидных симптомов в целом, и, в частности, для акатизии (Табл. 4). Костно-мышечные боли (частота 4 %, RD 3, 95% CI 1-5), беспокойство (частота 3 %, RD 2, 95% CI 1-4) и гиперсаливация (частота 3 %, RD 3, 95% CI 0-5) были вызван прежде всего зипрасидоном, с их RD, равными или почти равными частотам побочных явлений для препарата (Табл. 2). Существовало незначительное увеличение риска развития тремора, связанного с приемом зипрасидона (частота 5 %, RD 2, 95% CI 0-4).

Метаболические симптомы. Увеличение веса более чем на 7 % от начального значения (частота 9 %, RD 4, 95% CI 2-7) явилось серьезной метаболической проблемой. Потеря веса была также возможна (RD 1, 95% CI?2-4). Частота нежелательных явлений и риск увеличения веса были более высокими среди группы лиц с шизофренией (частота 10 %, RD 6, 95% CI 3-8). Увеличение веса в биполярной группе было менее явным (частота 7 %, RD 3, 95% CI?1-8).

Желудочно-кишечная, сердечно-сосудистая, и дыхательная системы. Побочные эффекты, со стороны желудочно-кишечного тракта были также связаны с зипрасидоном:, особенно диспепсия, сухость во рту (ксеростомия), и тошнота. Диспепсия и тошнота встречались достаточно часто (8 % каждый). Диспепсия оказалась связанной с приемом препарата приблизительно в половине случаев (RD 4, 95% CI 1-6). Усиление сухости во рту и тошнота (обе RD 3) также поддавались измерению. Зипрасидон, казалось, не вызвал боли в животе, запор, рвоту, или диарею в сколь-нибудь значительной степени (Табл. 2).

Среди сердечно-сосудистых эффектов был повышен риск тахикардии (RD 3, 95% CI ?2-8). Риск электрокардиографических аномалий (RD 1, 95 CI ?1-4), артериальной гипертензии (RD 1, 95% CI ?1-3), и клинически значимого (> 480 мс) расширения интервала QT (RD 0, 95% CI ?1-1), оказался невелик. Восемь исследований [7-9, 11, 12, 14, 19, 25] сообщили о увеличении среднего QT интервала от начального до конечного результата на 10.1 мс (формула Фридерика) или 11 мс (формула Базетта).

Зипрасидон является независимым фактором риска развития дыхательных расстройств (частота 10 %, RD 3, 95% CI 0-7), в частности, инфекции верхних дыхательных путей (Табл. 2).

Общие симптомы.
Риск возникновения общих симптомов: таких как слабость, нарушение четкости зрения и случайные травмы был увеличен при использовании зипрасидона. Не существовало никакой разницы в риске возникновения слабости у пациентов с разной нозологией (Табл. 3). Сообщалось о грибковом дерматите, но RD была небольшой..

Обсуждение

Пероральный зипрасидон повышает риск 18 конкретных побочных эффектов по сравнению с плацебо. Частота сонливости или седации оказалась довольно высокой. Фармакологические свойства зипрасидона предполагают низкий уровень седативного эффекта, так как зипрасидон не обладает значительным сродством к гистаминовым и холинергическим рецепторам по сравнению с другим типичные нейролептиками; однако, блокада ?1 рецепторов и широкий спектр антагонизма в отношении многих серотонинергических рецепторов могут способствовать проявлению седативных свойств, что и было замечено в данном мета-анализе. Головокружение, относящееся к использованию зипрасидона, скорее всего вторично по отношению к ?1-адреноблокирующим свойствам. Антихолинергические свойства бензтропина (антихолинергический препарат, в России не зарегистрирован; применяются его аналоги - циклодол и акинетон - прим. перев.), возможно, оказали некоторое влияние на центральную нервную систему в части эффектов, замеченных у зипрасидона. Частота приема антихолинергических препаратов была значительно выше (26 %) в группе зипрасидона по сравнению с группой плацебо (9 %, p=0.0003). Высокий уровень седации может также зависеть от сопутствующего приема бензодиазепинов, антидепрессантов и стабилизаторов настроения. Ряд исследований допускали прием лоразепама или других бензодиазепинов для купирования ажитации, но только одно исследование сообщило о количестве пациентов, одновременно использующих бензодиазепины; процент таких пациентов был высок (> 80 %) в обеих группах [9].

Несмотря на то, что это исследование не преследовало целей оценки эффективности, отсутствие снижения частоты связанных с лечением побочных эффектов явилось для нас  неожиданным. Фактически мы обнаружили незначительное увеличение риска психических расстройств. Зипрасидон (с сопутствующим приемом бензодиазепинов), видимо, существенно не отличается от плацебо в купировании возбуждения и ажитации или бессонницы, но комбинация исследований не была однородной (Табл. 2). Снижение уровня событий психиатрического спектра может иметь место в выборке лиц, страдающих шизофренией (Табл. 3), но даже в этой группе размеры эффекта были невелики, а их анализ не был убедительным. Существовала тенденция к уменьшению ажитации среди лиц с шизофренией и увеличению ажитации среди пациентов с биполярным расстройством I типа (Табл. 3). Риск тревожных расстройств фактически увеличился, но это опять-таки трудно оценить, не имея сведений о количествах и видах принимаемых параллельно бензодиазепинов. В недавнем мета-анализе переносимости палиперидона было установлено сокращение риска развития острого психоза в процессе лечения (медикаментозная защита) [26]. О психозе, возникшем в процессе лечения, сообщалось как о нежелательном явлении только в одном из исследований [9], проанализированных в связи с изучением нежелателных эффектов зипрасидона.

Экстрапирамидные симптомы легко идентифицировались, но совершенно очевидно были связаны с дозировкой препарата, и в большинстве случаев их появления удавалось полностью избежать, если использовалась доза зипрасидона, меньшая, чем 120 мг/сут. В отличие от результатов предыдущих исследований, увеличение веса действительно встречалось приблизительно у 10 % леченных зипрасидоном пациентов, однако только чуть менее половины из этих случаев непосредственно связано с приемом лекарственного препарата. Прибавка в весе представляется более проблематичной у пациентов с шизофренией. Риск увеличения веса в ответ на прием зипрасидона равнялся найденному для палиперидона (частота 9 % против 8 %, RD 4 для обоих) [26].  Желудочно-кишечные побочные эффекты, скорее всего, вторичны по отношению к способности зипрасидона, блокировать обратный захват серотонина.

Кардиальные побочные эффекты были главной проблемой в отношении применения зипрасидона, начиная со времени его открытия. Особенно это относится к способности зипрасидона увеличивать интервал QT. Одно предыдущее исследование сравнивало влияние зипрасидона на увеличение QT-интервала с аналогичным эффектом у пяти различных компараторных (контрольных - прим. перев.) антипсихотиков (рисперидона, кветиапина, оланзапина, галоперидола, и тиоридазина) [27]. У пациентов, получающих зипрасидон, было второе по величине среднее изменение продления QT-интервала после тиоридазина. Даже несмотря на наличие убедительных доказательств значительного увеличения QT-интервала в этом исследовании [27], частота увеличения QT-интервала в программе клинического испытания зипрасидона была низка; увеличение интервала QT выше 500 мс было онаружено только у 0.07 % пациентов леченных зипрасидоном (2/2988) против 0.23 % пациентов, получавших плацебо (1/440) [28]. В нашем мета-анализе не было очевидно, что риск увеличения интервала QT при применении зипрасидона был статистически более значимым, чем при применении плацебо. Мы предполагаем, что риск был поддающимся обнаружению, но редким, и мета-анализ был недостаточно, чтобы обнаружить его.

Удлинение QT-интервала под воздействием зипрасидона, кажется, связано с дозой. В недавнем проспективном исследовании сравнивали воздействие перорального зипрасидона и перорального галоперидола на интервал QT у 59 пациентов с шизофренией [29]. Пациенты, получавшие зипрасидон в дозе до 320 мг/сут. и галоперидол до 30 мг/сут. были протестированы в течение 19-дневного периода. Интервал QT оказался увеличен на 30 мс более чем в половине (17/29) случаев, когда пероральный зипрасидон принимался в самой высокой дозе. Приблизительно у 20 % пациентов, принимавших самую высокую дозу галоперидола, QT-интервала оказался тоже увеличен. Тем не менее, ни один пациент ни в одной из опытных групп не обнаружил увеличение интервала QT на уровне 450 мс или более.

Исследование случаев передозировки зипрасидона в четырех региональных токсикологических центрах в 2003-2005гг. выявило восемь пациентов с увеличением QT-интервала до уровня 450 мс или больше, и ни одного случая torsade de pointes («торсад де пуант», - жизнеугрожающая "пируэтная" желудочковая тахикардия, которая может внезапно развиться вслед за удлинением интервала QT - прим.перев.) [30]. В том же самом эксперименте исследователи подробно изучали медицинскую литературу на предмет аналогичных ситуаций, и нашли семь других случаев передозировки зипрасидона, в которых встречалось удлинение QT-интервала до 450 мс или более.

Мы возобновили поиск в медицинской литературе с использованием запросов: "ziprasidone", "case report" (история болезни - прим.перев.) и "cardiac", и нашли одно сообщение о возникновении torsade de pointes [31], а также один случай увеличения QT-интервала из-за лекарственного взаимодействия между амитриптилином и зипрасидоном [32] а другой -  из-за зипрасидона и кветиапина [33]. Возникновение torsade de pointes было выявлено в случае преднамеренной передозировки, в котором зипрасидон и амантадин (ПК-Мерц - прим.перев.) преднамеренно использовались вместе [31]. Наконец, было одно сообщение об удлинении QT-интервала в связи с приемом зипрасидона на фоне гипокалиемии и гипомагниемии [34]. Таким образом, сообщения относительно удлинения QT-интервала при применении зипрасидона редки, и сообщения о возникновении torsade de pointes также встречаются очень редко.

Завершенное недавно большое обсервационное исследование кардиальных эффектов зипрасидона и оланзапина подтвердило редкость аритмии в популяции лиц, страдающих шизофренией [35]. Из 9077 пациентов в каждой группе, только семь леченных зипрасидоном и четыре леченных оланзапином пациента были госпитализированы с аритмией за весь год. Врач - кардиолог в своем заключении не отметил случаев torsade de pointes или желудочковой аритмии. Чтобы представить конечный результат своего эксперимента, исследователи вынуждены были использовать общий показатель т.н. "летальности, не связанной с суицидом", потому что сами по себе случаи возникновения torsade de pointes и внезапная смерть [на фоне применения препаратов оказались] чрезвычайно редки. [Исследователи] не обнаружили увеличения риска смертности в результате использования зипрасидона или оланзапина.

Тахикардия связана как с приемом препаратов, обладающих холинолитическими свойствами, так и со способностью зипрасидона влиять на обратный захват норадреналина. О тахикардии обычно сообщали в случаях передозировки, регистрировавшихся в исследованиях токсикологических центров [30]. Там, как представляется, есть некоторый риск развития тахикардии на фоне передозировки зипрасидона; однако, размер выборки был слишком мал, а исследования были слишком неоднородны, чтобы выполнить точное количественное определение.

Ограничения

Результаты нашего исследования ограничены доступными данными. Скудность данных возникает, когда исследования не в состоянии сообщить обо всех или большинстве нежелательных явлений, наблюдавшихся в выборке. С 5%-ым, или более высоким, порогом включения для отчетности, почти все исследования занижают сведения о побочных эффектах, поэтому отсутствуют данные о редких или нечастых событиях, в том числе это касается многих дисфункциональных эффектов в половой сфере. Очень велики размеры необходимой выборки, порядка 100 тысяч пациентов,  для выявления одного случая, встречающегося с частотой 1 на 10 000 пациентов, - такого как torsade de pointes. Наибольшая численность выборки в нашем мета-анализе составляла 4132 пациента, что неизбежно ограничивало нас экспертизой только тех событий, которые происходят не реже, чем 1 случай на 100 пациентов.
Для анализа многих нежелательных явлений, связанных с приемом зипрасидона, размер выборки оказался слишком маленьким, чтобы получить точные оценки; вместо этого оценочные диапазоны представлены в виде 95%-ого доверительного интервала (CI). Мы должны предупредить читателей, что всегда необходимо учитывать диапазон риска, а не только итоговое значение RD. Кроме того, большинство исследований было ограничено 3-12 неделями, это недостаточно долгий срок, чтобы выявить отдаленные эффекты приема лекарственных препаратов. Исследователи изначально не делали попытки  собрать данные на уровне пациентов ввиду ограничений по времени и стоимости таких исследований.

Полный профиль рисков применения зипрасидона здесь не приводится. Побочные явления, не нашедшие отражения в этом мета-анализе, были либо слишком редки, чтобы быть обнаруженными, либо в исследованиях не содержалось данных о частоте неблагоприятных событий, или в исследованиях сообщалось о частоте побочных явлений, но комбинация исследований не соответствовала размеру выборки в 1000 пациентов, или неблагоприятный эффект был найден только в одном исследовании. Результаты запутывал сопутствующий прием антихолинергических препаратов, бензодиазепинов и антидепрессантов, использовавшихся как в группе, получавшей препарат, так и в группе, получавшей плацебо. Исследователи пытались свести к минимуму эту путаницу, включая в выборку только тех пациентов, кто получал антидепрессант в устойчивой дозе более 3 месяцев (зная по опыту, что многие побочные эффекты возникают при назначении или изменении дозы). Они также сообщали только о побочных эффектах, возникавших вследствие терапии, что помогло уменьшить включение в отчетность сообщений о проблемах, с терапией не связанных.

Заключение

Зипрасидон, как и другие атипичные антипсихотические препараты, вызывает много побочных эффектов, которые снижают его переносимость и могут отрицательно сказаться на приверженности к терапии. Зипрасидон может вызывать седацию или  головокружение, он вызывает целый диапазон экстрапирамидных симптомов. Его применение также часто приводит к увеличению веса, слабости, и диспепсии.

Важно иметь в виду, что вредные последствия могут быть совокупными. Например, пожилые пациенты могут принимать множество других препаратов, вызывающих аналогичные побочные эффекты, так что добавление даже низкой дозы зипрасидона может привести к еще более высокому количеству или выраженности побочных явлений, например, тремора или головокружения. Полипрагмазия часто бывает необходима для психиатрических пациентов, чтобы контролировать симптомы, вызванные антипсихотиками. Мы обнаружили, что сопутствующий прием антихолинергических препаратов был равномерно распределен между группами плацебо и группами, в которых пациенты получали лекарственное средство. Тем не менее, в отчетах содержалось очень мало данных о сопутствующем приеме бензодиазепинов, антидепрессантов, или ? - блокаторов.

Трудно должным образом оценить многие из побочных эффектов, связанных с применением атипичных антипсихотиков, так как часто необходим прием сопутствующих препаратов. Улучшение отчетности в части применения сопутствующих препаратов и используемых доз может помочь различать их эффекты. Мы также должны оценить RD побочных эффектов от определенных препаратов, таких как бензтропин (в России-циклодол) и лоразепам. Наша цель состояла в том, чтобы предоставить резюме неблагоприятных событий, которое может быть использовано, чтобы разобраться в том, связан или не связан с применением лекарственного препарата тот или иной побочный эффект. Хотя метод нашей оценки далек от совершенства, мы считаем, что это  - практическое начало создания системы прогнозирования неблагоприятных явлений, связанных с приемом того или иного препарата.

Источники, на которые ссылаются в тексте авторы:

  1. Lacro JP, Dunn LB, Dolder CR, Leckband SG, Jeste DV. Prevalence of and risk factors for medication nonadherence in patients with schizophrenia: a comprehensive review of recent literature. J Clin Psychiatry 2002;63:892–909.
  2. Young JL, Zonana HV, Shepler L. Medication noncompliance in schizophrenia: codification and update. Bull Am Acad Psychiatry Law 1986;14:105–22.
  3. Edwards SJ, Smith CJ. Tolerability of atypical antipsychotics in the treatment of adults with schizophrenia or bipolar disorder: a mixed treatment comparison of randomized controlled trials. Clin Ther 2009;31:1345–59.
  4. Bagnall AM, Jones L, Ginnelly L, et al. A systematic review of atypical antipsychotic drugs in schizophrenia. Health Technology Assessment 2003;7:1–193.
  5. Daniel DG. Tolerability of ziprasidone: an expanding perspective. J Clin Psychiatry 2003;64(suppl 19):4–49.
  6. Forest Laboratories, Inc., Lexapro (escitalopram oxalate) package REPLACE. St. Louis, MO; 2009.
  7. Arato M, O'Connor R, Meltzer HY. A 1-year, double-blind, placebo-controlled trial of ziprasidone 40, 80, and 160 mg/day in chronic schizophrenia: the ziprasidone extended use in schizophrenia (ZEUS) study. Int Clin Psychopharmacol 2002;17:207–15.
  8. Bowden CL, Vieta E, Ice KS, Schwartz JH, Wang PP, Versavel M. Ziprasidone plus a mood stabilizer in subjects with bipolar I disorder: a 6-month, randomized, placebo-controlled, double-blind trial. J Clin Psychiatry 2010;71:130–7.
  9. Cutler AJ, Kalali AH, Weiden PJ, Hamilton J, Wolfgang CD. Four-week, double-blind, placebo- and ziprasidone-controlled trial of iloperidone in patients with acute exacerbations of schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 2008:28:S20–8.
  10. Daniel DG, Zimbroff DL, Potkin SG, et al. Ziprasidone 80 mg/day and 160 mg/day in the acute exacerbation of schizophrenia and schizoaffective disorder: a 6-week placebo-controlled trial. Neuropsychopharmacology 1999:20;491–505.
  11. Dunner DL, Amsterdam JD, Shelton RC, Loebel A, Romano SJ. Efficacy and tolerability of adjunctive ziprasidone in treatment-resistant depression: a randomized, open-label, pilot study. J Clin Psychiatry 2007;68:1071–7.
  12. Keck PE, Buffenstein A, Ferguson J, et al. Ziprasidone 40 and 120 mg/day in the acute exacerbation of schizophrenia and schizoaffective disorder: a 4-week placebo-controlled trial. Psychopharmacology 1998;140:173–84.
  13. Keck PE, Reeves KR, Harrigan EP, and the Ziprasidone Study Group. Ziprasidone in the short-term treatment of patients with schizoaffective disorder: results from two double-blind, placebo-controlled, multicenter studies. J Clin Psychopharmacol 2001;21:27–35.
  14. Keck PE, Verisani M, Potkin S, West SA, Giller E, Ice K. Ziprasidone in the treatment of acute bipolar mania: a three-week, placebo-controlled, double-blind, randomized trial. Am J Pscyhiatry 2003;160:741–8.
  15. Lohoff FW, Eteman B, Mandos LA, Gallop R, Rickels K. Ziprasidone treatment of refractory generalized anxiety disorder. J Clin Psychopharmacol 2010;30:185–9.
  16. Pfizer Inc. Geodon (ziprasidone) package REPLACE. New York, NY; 2009.
  17. Parsons B, Allison DB, Loebel A, et al. Weight effects associated with antipsychotics: a comprehensive database analysis. Schizophr Res 2009;110:103–10.
  18. Pascual JC, Soler J, Puigdemont D, et al. Ziprasidone in the treatment of borderline personality disorder: a double-blind, placebo-controlled, randomized study. J Clin Psychiatry 2008;69:603–8.
  19. Potkin SG, Keck PE, Segal S, Ice K, English P. Ziprasidone in acute bipolar mania. J Clin Psychopharmacol 2005;25:301–10.
  20. Pfizer Inc. A six-week study evaluating the efficacy and safety of Geodon in patients with a diagnosis of bipolar I depression. ClinicalTrials.gov. Bethesda, MD: National Library of Medicine. Available from http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=NCT00141271. Accessed September 29, 2010.
  21. Pfizer Inc. A six-week flexible dose study evaluating the efficacy and safety of Geodon in patients with bipolar I depression. ClinicalTrials.gov. Bethesda, MD: National Library of Medicine. Available from http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=NCT00282464.Accessed September 29, 2010.
  22. Pfizer Inc. A 3-week study to evaluate efficacy and safety of ziprasidone with either lithium or divalproex in acutely manic subjects. ClinicalTrials.gov. Bethesda, MD: National Library of Medicine. Available from http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=NCT00312494. Accessed September 29, 2010.
  23. Pfizer Inc. Adjunctive ziprasidone in the treatment of bipolar I depression. ClinicalTrials.gov. Bethesda, MD: National Library of Medicine. Available from http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00483548?term=NCT00483548&rank=1. Accessed September 29, 2010.
  24. Stahl S, Lombardo I, Loebel A, Mandel FS. Efficacy of ziprasidone in dysphoria mania: pooled analysis of two double-blind studies. J Affect Disord 2010;122:39–45.
  25. Vieta E, Ramey T, Keller D, English PA, Loebel AD, Miceli J. Ziprasidone in the treatment of acute mania: a 12-week, placebo-controlled, haloperidol-referenced study. J Psychopharmacol 2010;24:547–58.
  26. Harrington CA, English C. Tolerability of paliperidone: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Int Clin Psychopharmacol 2010;25:334–41.
  27. U.S. Food and Drug Administration, Psychopharmacological Drugs Advisory Committee. July 19, 2000 Briefing document for ziprasidone HCL. Available from http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/00/slides/3619S_04_Dubitsky.pdf. Accessed September 29, 2010.
  28. Citrome L. Drug safety evaluation of ziprasidone. Expert Opin Drug Saf 2011;10:437–48.
  29. Miceli JJ, Tensfeldt TG, Shiovitz T, Anziano R, O'Gorman C, Harrigan RH. Effects of oral ziprasidone and oral haloperidol on QTc interval in patients with schizophrenia or schizoaffective disorder. Pharmacotherapy 2010;30:127–35.
  30. Klein-Schwartz W, Lofton AL, Benson BE, Spiller HA, Crouch BI. Prospective observational multi-poison center study of ziprasidone exposures. Clin Toxicol 2007;45:782–6.
  31. Manini AF, Raspberry D, Hoffman RS, Nelson LS. QT prolongation and torsades de pointes following overdose of ziprasidone and amantadine. J Med Toxicol 2007;3:178–81.
  32. Degner D, R?ther E, Grohmann R, Becker A. QTc interval prolongation associated with psychopharmacological treatment with amitriptyline and ziprasidone. Psychopharmakotherapie 2010;17:51–4.
  33. Minov C. Risk of QTc prolongation due to combination of ziprasidone and quetiapine [in German]. Psychiatr Prax 2004;31:S142–4.
  34. Teich J. Side effects of ziprasidone. Am J Psychiatry 2003;160:1355–6.
  35. Strom BL, Eng SM, Faich G, et al. Comparative mortality associated with ziprasidone and olanzapine in real-world use among 18,154 patients with schizophrenia: the ziprasidone observational study of cardiac outcomes (ZODIAC). Am J Psychiatry 2011;168:193–201.


Источник: http://www.medscape.com