Болезнь АльцгеймераНайден фермент, разрушающий связи нервных клеток при болезни Альцгеймера

Science (16 августа 2011).  Болезнь Альцгеймера характеризуется дезорганизацией белков мозга. Эти белки склеиваются в маленькие шарики, нарушая когнитивные функции (мышление, обучаемость и память). Эти клейкие белки в основном состоят из бета-амилоидных пептидов. Более глубокое понимание этих белков, путей их формирования и того как они влияют на функции мозга, несомненно, улучшит диагностику и лечение болезни Альцгеймера.

С этой целью исследователи под руководством Стюарта А. Липтона, доктора медицинских наук (Stuart A. Lipton, MD, Ph.D) при Сенфорд-Бернгемском Медицинском научно-исследовательском институте (Sanford-Burnham Medical Research Institute) провели ряд исследований и обнаружили, что бета-амилоид-индуцированное разрушение синапсов  ( которые опосредуют связи между нервными клетками) запускается химической модификацией фермента Cdk5. Ученые обнаружили, что именно эта измененная форма Cdk5 (SNO-Cdk5) распространена в мозгу человека с болезнью Альцгеймера, в противоположность нормальному мозгу. Эти результаты, опубликованные 15 августа в Трудах Американской Национальной академии наук (Proceedings of the National Academy of Sciences), позволяют предположить, что SNO-Cdk5 может быть новой целью на пути развития терапии болезни Альцгеймера.

Cdk5 - фермент, известный своей ролью в обеспечении выживания и миграции нейронов. В своем исследовании доктор Липтон и его коллеги обнаружили, что бета-амилоидные пептиды, служащие отличительным признаком болезни Альцгеймера, запускают модификацию фермента Cdk5 посредством химического процесса, называемого S-нитрозилированием. В этой реакции к молекуле фермента присоединяется оксид азота (NO), образуя SNO-Cdk5 и нарушая его нормальную деятельность.

"После того, как образовался SNO-Cdk5,  он мгновенно «набрасывается» на другой белок, называемый Drp1, нарушая его функции и приводя к фрагментации митохондрий -  энергетических станций нервных клеток. Когда митохондрии повреждены, синапсы, которые требуют очень много энергии для своего функционирования, погибают. В результате этой цепочки  белковых превращений разрушаются связи между нервными клетками, и как следствие на организменном уровне - память и когнитивные способности при болезни Альцгеймера ",  - отмечает д-р Липтон, профессор и директор Центра исследований  Неврологии, Старения и Стволовых Клеток Сэнфорд-Бернхэма Дель Е. Уэбба (Sanford-Burnham's Del E. Webb Neuroscience, Aging and Stem Cell Research Center). Доктор Липтон - невропатолог, который наблюдает пациентов с болезнью Альцгеймера в своей клинической практике, и участвовал в исследовании и описании мемантина  (Namenda ®), последнего одобренного Управлением по Контролю Качества Продуктов и Лекарств (FDA) препарата для лечения болезни Альцгеймера.

В текущем исследовании освещаются некоторые новые функции Cdk5, которые не были известны ранее - например возможность передачи NO от одного белка к другому. До сих пор о Cdk5 было известно только то, что он влияет на функции других белков путем присоединения к ним фосфатных групп в процессе, известном как фосфорилирование. Новое исследование показывает, что присоединение NO заставляет Cdk5 работать в усиленном режиме и позволяет ему также S-нитрозилировать  другие белки, - в данном случае Drp1 в митохондриях. В частности, передача NO от SNO-Cdk5 к Drp1 вызывает разрушение синапсов – важных частей нервных клеток, которые опосредуют передачу электрохимических сигналов  другим нервным клеткам. Потеря синапсов, как известно, коррелирует со степенью когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера.

Исследуя проблему, группа ученых сравнила содержание SNO-Cdk5 в ткани головного мозга здоровых людей и пациентов с болезнью Альцгеймера. SNO-Cdk5 был значительно повышен в мозговой ткани пациентов с болезнью Альцгеймера.

"Наши эксперименты с использованием ткани человеческого мозга, взятой у пациентов с болезнью Альцгеймера, делают этот вывод  клинически значимым", сказал доктор Липтон. "SNO-Cdk5 может подсказать новый метод лечения этого разрушительного состояния".

Целых 5,3 миллиона американцев живут с болезнью Альцгеймера, являющейся в настоящее время седьмой по значимости причиной смертности в Соединенных Штатах. Это исследование было профинансировано Национальным институтом здоровья (NIH). Соавторы: Цзин Чу, Томохиро Накамура, Цао Ган, Эмили А. Голландии, Скотт Р. McKercher, и Стюарт А. Липтон (Jing Qu, Tomohiro Nakamura, Gang Cao, Emily A. Holland, Scott R. McKercher, and Stuart A. Lipton). Все они сотрудники Sanford-Burnham в Ла-Хойя (La Jolla, Calif), Калифорния.

 

Источник sciencedaily.com