микроРНК блокируют экспрессию геновВажное открытие американских ученых может привести к появлению нового класса антипсихотиков

Ученые Детского Научно-исследовательского госпиталя Св. Джуда (St. Jude Children's Research Hospital) выделили микроРНК, которая может играть ключевую роль в восстановлении нормального функционирования мозговых структур, связанных с «голосами» и другими галлюцинациями при шизофрении. Это открытие указывает возможное направление исследований для разработки нового класса антипсихотических препаратов. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature Medicine.

Исследование проводилось на мышиной модели. В фокусе находилось генное нарушение, которое является одной причин развития шизофрении у людей. Основываясь на предыдущих исследованиях, ученые выявили важные подробности молекулярного механизма передачи сигналов между двумя областями мозга, участвующими в обработке слуховой информации. Результаты исследования также объяснили тот факт, что, несмотря на генетические причины, предположительно лежащие в основе ее развития, шизофрения часто дебютирует с задержкой - в период юности или ранней молодости.

МикроРНК  miR-338-3p может играть ключевую роль в сохранении психического здоровья

«В 2014 году мы идентифицировали в головном мозге нейрональную цепь, которая является мишенью действия нейролептиков. Однако существующие нейролептики, кроме того, что купируют психические расстройства, еще и вызывают серьезные побочные эффекты», - говорит автор публикации Станислав Захаренко, Доктор медицины, доктор философии, член Департамента Нейробиологии Развития больницы Св. Джуда. «В этом исследовании мы идентифицировали микроРНК, которая является ключевым звеном нарушения работы этой схемы и показали, что в мышиной модели истощение именно этой микроРНК явилось необходимым и достаточным для нарушения нормального функционирования нейрональной цепи».

«Мы предположили, что эта микроРНК, (которую мы назвали miR-338-3p), может быть использована для развития нового класса антипсихотических препаратов с минимальным количеством побочных эффектов».

Делеция хромосомы 22q11 способна приводить к развитию шизофрении

На сегодняшний день открыто более 2 000 микроРНК, функция которых заключается в "выключении" экспрессии отдельных генов (то есть синтеза кодируемых этими генами белков). С помощью смоделированного у мышей синдрома делеции хромосомы 22q11 исследователи обнаружили микроРНК miR-338-3p, регулирующую синтез белка D2-дофаминового рецептора (обозначение этого белка Drd2), который и является главной мишенью действия нейролептиков.

Люди с синдромом делеции с детства подвержены риску развития поведенческих проблем. У 23 - 43 процентов из них развивается шизофрения - тяжелое хроническое заболевание, сопровождающееся расстройствами мышления, памяти и поведения. Исследователи в больнице Св. Джуда изучают шизофрению и другие заболевания мозга, чтобы понять, как происходит развитие мозга в норме, что может дать представление о механизмах развития таких заболеваний, как, например, рак.

Ученые установили, что в ответ на снижение уровня микро РНК в слуховой области таламуса головного мозга, там увеличивалось количество белка Drd2. В предыдущем исследовании, проведенном в лаборатории Захаренко, учеными был открыт механизм развития нарушений в цепи передачи слуховых сигналов в ответ на повышение уровня белка Drd2 в слуховом таламусе мутантных мышей. Исследователи также сообщили, что уровень белка повышался в одном и том же отделе головного мозга только у людей с шизофренией, и этого никогда не происходило у здоровых взрослых.

У особей с синдромом делеции отсутствует часть 22 хромосомы, содержащая более 25 генов, вследствие чего из двух копий этих генов присутствует только одна. Недостающие гены включают ген Dgcr8, кодирующий синтез микроРНК.

МикроРНК miR-338-3p может купировать галлюцинаторный психоз

Исследуя мышиную модель заболевания, исследователи обнаружили связь синдрома делеции 22q11, а именно блока гена Dgcr8 с возрастным снижением уровня miR-338-3p в слуховом таламусе. Это снижение было связано с увеличением Drd2 и понижением передачи сигналов в нейрональной цепи, которая связывает таламус и слуховую кору - ту область мозга, которая связана с развитием слуховых галлюцинаций. Концентрация miR-338-3p в таламусе людей, страдающих шизофренией, оказалась ниже аналогичного показателя у здоровых людей того же возраста и пола.

Недостаточность микроРНК miR-338-3p у мутантных мышей не приводила к нарушению работы других мозговых цепочек, и результаты исследования содержат возможное объяснение. Дело в том, что исследователи обнаружили: концентрация miR-338-3p гораздо выше в таламусе, чем в других отделах головного мозга. Кроме того, miR-338-3p является одной из самых распространенных микроРНК, присутствующих в таламусе.

Восполнение уровня микроРНК в слуховом таламусе мутантных мышей уменьшало уровень белка Drd2 и возвращало цепочку к нормальному функционированию. Этот факт навел ученых на мысль, что микроРНК могла бы явиться основой для нового класса антипсихотических препаратов, действующих более целенаправленно и с меньшим количеством побочных эффектов. Нейролептики (которые тоже воздействуют на производство белка Drd2), также восстанавливали нормальное функционирование нейрональной цепи.

Ученые объяснили свойство шизофрении дебютировать в позднем пубертате или ранней молодости

Результаты исследования объясняют возрастную задержку в появлении симптомов шизофрении. Исследователи отметили, что уровни микроРНК снижались с возрастом у всех мышей, но у мутантных мышей это снижение начиналось с более низкого уровня. «Существует некий минимальный уровень микроРНК, который еще предотвращает чрезмерную продукцию белка Drd2, нарушающего функционирование нейрональной цепи», - сказал Захаренко. «Несмотря на то, что уровень miR-338-3p с возрастом постепенно уменьшается, у здоровых мышей этот уровень остается выше порогового значения, необходимого для предотвращения чрезмерной экспрессии белка. А синдром делеции несет с собой опасность падения уровня микроРНК ниже этого порога».

Материал предоставлен Детским Научно-исследовательским госпиталем Св. Джуда (St. Jude Children's Research Hospital).

Источник:  http://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/full/nm.4240.html