новая психиатрическая служба


 +7 (495) 532-64-58

 
24.06.2016 14:43

БринтелликсНовый серотонинергический антидепрессант вортиоксетин (Бринтелликс, Brintellix)

Вортиоксетин (торговое наименование Бринтелликс) - антидепрессант, представленный на рынок психотропных препаратов совместно компаниями Lundbek и Takeda. Согласно современной классификации психотропных препаратов, вортиоксетин относится к новому классу - так называемым мультимодальным антидепрессантам. Мультимодальность означает способность вещества воздействовать на симптомы заболевания несколькими различными способами.


Известно три пути антидепрессивного воздействия лекарственных веществ на симптомы депрессии:

  • ингибирование обратного захвата моноаминов в синаптической щели
  • прямое серотонинергическое рецепторное действие
  • блокирование разрушения моноаминов

Вортиоксетин действует двумя различными путями: он не только блокирует обратный захват серотонина, но и напрямую связывается с серотониновыми рецепторами, оказывая непосредственное серотонинергическое действие. Это позволяет препарату действовать более быстро, более эффективно и с меньшим количеством побочных эффектов.

Вортиоксетин одобрен к применению при лечении депрессии в Соединенных Штатах Америки, Канаде, Европе, России и других странах.

Клинические особенности вортиоксетина

  • Независимое от антидепрессивного воздействие на когнитивную сферу (память, речь, внимание, мышление). Положительный прокогнитивный эффект часто сохраняется даже после прекращения приема антидепрессанта или смены препарата
  • Низкая частота возникновения побочных эффектов, связанных с сексуальной сферой
  • Не нарушает сон и не оказывает влияния на способность управлять автомобилем
  • Не способствует увеличению массы тела даже при длительном приеме
  • После одномоментного прекращения приема вортиоксетина не возникает синдрома отмены. Тем не менее, если принимаемая доза препарата составляет 20 мг в сутки или больше, рекомендуется сначала снизить дозу до 10 мг в сутки, после недельного приема которой можно полностью отменять препарат.

Описание

Тридцатого сентября 2013 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило вортиоксетин (Brintellix), для лечения большого депрессивного расстройства у взрослых. Механизм действия Вортиоксетина до настоящего времени досконально неизвестен. Представляется наиболее вероятным, что вортиоксетин блокирует обратный захват серотонина; тем не менее, действие вортиоксетина фармакологически отличается от действия СИОЗС, потому что этот препарат также напрямую модулирует работу различных серотониновых рецепторов. Длительное применение всех известных ранее антидепрессантов вызывает десенсибилизацию 5-HT1A рецепторов на поверхности пресинаптических нейронов, создавая таким образом отрицательную обратную связь, с чем связано возможное снижение их антидепрессивного эффекта с течением времени. Вортиоксетин - агонист 5-HT1A рецепторов на пресинаптических нейронах, что, предположительно, может, подобно пиндололу, усиливать антидепрессивный эффект; он также блокирует транспортер серотонина (SERT). Молекула вортиоксетина работает как антагонист, агонист, и частичный агонист различных подтипов серотониновых рецепторов, что, в целом, способствует уменьшению симптомов депрессии и обеспечивает хороший терапевтический ответ.

Химические свойства

Вортиоксетин - антагонист 5-HT3, 5-HT1D, и 5-HT7; агонист 5-HT1A; и частичный агонист 5-HT1B серотониновых рецепторов. Его химическая формула 1-[2-(2,4-Диметилфенилсульфанил) - фенил]-пиперазин. Он выпускается в виде розовых, желтых, оранжевых, и красных овальных таблеток (цвет зависит от содержания действующего вещества), на одной стороне которых нанесены дозировка, а на другой - буквы “TL”. Дополнительные компоненты включают маннитол, микроцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, натрия крахмал гликолят, стеарат магния, и защитную пленку, состоящую из гипромеллозы, диоксида титана, полиэтиленгликоля 400, красной окиси железа (5, 15, и 20 мг), и желтой окиси железа (10 и 15 мг).

Механизм действия

Механизм действия вортиоксетина до конца не исследован. Вортиоксетин связывается с траспортером серотонина с высоким сродством (Ki = 1.6 нм), и его антидепрессивное действие, связанное с блокадой обратного захвата серотонина, как полагают, вторично по отношению к общему увеличению количества серотонина в центральной нервной системе. Вортиоксетин также имеет высокое сродство и к другим серотониновым (5-HT) рецепторам, включая 5-HT3, 5-HT1A, и 5-HT7, с показателями Ki 3.7 нм, 15 нм, и 19 нм, соответственно. Обнаруживается умеренное сродство молекулы вортиоксетина к 5-HT1D и 5-HT1B серотониновым рецепторам, с показателями Ki 54 нм и 33 нм, соответственно. Число связанных с вортиоксетином рецепторов изменяется пропорционально дозе и увеличивается примерно на 15% каждый раз при добавлении 5 мг препарата. Базовое свойство вортиоксетина связываться с серотониновыми рецепторами обеспечивает блокаду транспортера обратного захвата серотонина, агонизм к 5-HT1A рецепторам, частичный агонизм в отношении 5-HT1B рецепторов, и антагонизм в отношении 5-HT1D, 5-HT7, и 5-HT3 рецепторов. Научными исследованиями не определялось, связь с каким именно видом 5-HT рецепторов обеспечивает антидепрессивный эффект вортиоксетина.

Согласно исследованиям рецепторных связей вортиоксетина, молекула этого вещества прежде всего связывается с транспортером серотонина (SERT). Несмотря на то, что ученым еще предстоит изучить весь спектр эффектов вортиоксетина, связанный со сродством к серотониновым рецепторам, имеющихся данных о таком сродстве вполне достаточно, чтобы заявить о том, что действие молекулы вортиоксетина связано не только с блокадой обратного захвата серотонина. Вортиоксетин действует как агонист 5-HT1A рецепторов и частичный агонист 5-HT1B рецепторов, оба из которых функционируют как ауторецепторы для серотонинергической нейротрансмиссии. Агонизм и частичный агонизм в отношении этих двух рецепторов могут привести к усилению высвобождения серотонина и теоретически вызвать дополнительный антидепрессивный эффект. Антагонизм вортиоксетина в отношении 5-HT7 рецепторов, вероятно, потенцирует эффект блокады переносчика обратного захвата серотонина (SERT) путем дополнительного высвобождения серотонина в нижележащих отделах цепочки нейротрансмиссии. Эффекты блокады 5-HT3 рецепторов связаны, скорее всего, с регулированием тошноты и рвоты; однако, 5-HT3 рецепторы в головном мозге регулируют деятельность многих промежуточных нейронов, и блокада 5-HT3 рецепторов может приводить к повышениям концентрации серотонина, дофамина, норадреналина, ацетилхолина, и гистамина. В исследованиях на животных вортиоксетин приводил к увеличению внеклеточной концентрации всех пяти медиаторов в областях мозга, главным образом связанных с депрессией, включая префронтальную кору и гиппокамп. Предстоит выяснить, дает ли это мультимодальное действие вортиоксетина дополнительный клинический эффект.

Указания по приему и дозировка

Вортиоксетин одобрен для лечения большого депрессивного расстройства у взрослых в начальной дозе 10 мг в сутки, которая может быть увеличена до 20 мг в сутки. Для людей, которые обнаруживают плохую переносимость вортиоксетина, принимаемая доза может быть снижена до 5 мг в сутки. Возможно резкое прекращение приема вортиоксетина без явных последствий, однако если суточная доза составляет 15 мг или более, рекомендуется постепенное снижение дозировки препарата до 10 мг в сутки в течение одной недели перед его полной отменой. В экспериментах на животных получены доказательства отрицательного воздействия вортиоксетина на плод при беременности, исследований на людях не проводилось. Нет данных по эффектам вортиоксетина на ребенка при кормлением грудью.

Лекарственные взаимодействия

Вортиоксетин взаимодействует со многими серотониновыми рецепторами, поэтому он оказывает влияние на эффекты препаратов, тропных к этим рецепторам. В частности, существует повышенный риск развития серотонинового синдрома при использовании вортиоксетина совместно с другими серотонинергическими препаратами. Необходимо избегать одновременного приема вортиоксетина с СИОЗС, ИОЗСН,ТЦА, ИМАО, триптаны, линезолид, метиленовый синий, меперидин, фентанил, пентазоцин, литий, трамадол и антипсихотические препараты. Необходимо избегать приема препаратов зверобоя и декстрометорфана из-за их серотонинергических эффектов.

Вортиоксетин, как выяснилось, вызывает изменение времени кровотечения, поэтому если есть необходимость совместного применения вортиоксетина и препаратов, влияющих на гемостаз, необходимо делать это с осторожностью. Эти лекарственные вещества включают нестероидные противовоспалительные препараты (в частности, аспирин), варфарин, клопидогрел и некоторые другие. Пациенты должны наблюдать за признаками увеличения времени свертывания крови.

Вортиоксетин в организме может утилизироваться многими путями, включая такие изоферменты цитохрома P450, как CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6, CYP2C8, и CYP2B6; главный фермент - CYP2D6. Взаимодействия препарата вовлекают ингибиторы и индукторы CYP2D6. В случае одновременного приема вортиоксетина с сильными ингибиторами CYP2D6, его принимаемая доза должна быть уменьшена вполовину; таким же образом доза вортиоксетина должна быть увеличена (иногда до троекратной), если есть необходимость совместного приема препарата с сильным индуктором CYP2D6 в течение 14 дней или дольше.

Фармакокинетика


После орального приема вортиоксетин всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови достигается приблизительно через 7-11 часов. Биодоступность препарата составляет 75%. Прием пищи не оказывает влияния на биодоступность вортиоксетина и не увеличивает его плазменную концентрацию (Cmax). Равновесная концентрация в плазме крови достигается приблизительно через две недели. У вортиоксетина линейный дозозависимый фармакокинетический профиль, препарат принимается один раз в сутки в дозировке от 2,5 до 60 мг.

Вортиоксетин утилизируется, в основном, путем окисления с участием изоферментов CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6, CYP2C8, и CYP2B6, и последующим глюкуронированием. Изофермент CYP2D6 преобразует вортиоксетин в первичный неактивный карбоксильный метаболит.

Поскольку вортиоксетин утилизируется, прежде всего, CYP2D6, высока вероятность воздействия ингибиторов и индукторов CYP2D6 на концентрацию вортиоксетина в плазме крови. Период полувыведения вортиоксетина составляет приблизительно 66 часов. Препарат выводится с мочой (59 %), и калом (26 %), с незначительным количеством неизмененного вортиоксетина в моче.

Побочные эффекты вортиоксетина


Самыми частыми побочными эффектами, связанными с приемом препарата, которые были зарегистрированы более чем у 5% пациентов, были тошнота, головная боль, сухость во рту и головокружение. Наиболее тяжелые побочные эффекты - гипертензивный криз, увеличение суицидального риска и панкреатит. Данные краткосрочных исследований касательно неблагоприятных эффектов показали повышенную частоту развития тошноты, запора и рвоты при приеме вортиоксетина в дозе 20 мг в сутки. Уровень сексуальных расстройств на фоне приеме вортиоксетина в дозе 20 мг в сутки по сравнению с плацебо составлял 34% против 20% у женщин и 29% против 14% у мужчин. Не было обнаружено никаких существенных изменений веса, связанных с приемом вортиоксетина.

По поводу гипертензивного (гипертонического) криза. 

Наши читатели задают один и тот же вопрос: в инструкции по применению Вортиоксетина не описан гипертонический криз в качестве побочного эффекта. Кто ошибается: Лундбек или автор статьи?

Отвечаем.  Вот информация, явившаяся основой данной статьи и касающаяся исследований препарата Brintellix : 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4296590/ 

Обратите внимание на строки: "Serious adverse effects that occurred were hypertensive crisis, increased risk of suicide, and pancreatitis."  То есть исследователи наблюдали гипертонические кризы на фоне курсового приема Вортиоксетина. Возможно, это были единичные случаи, но они были зафиксированы, и оказались статистически достоверно связаны с приемом Вортиоксетина.

Вот ссылки на публикации об исследованиях, в которых наблюдались эти побочные эффекты:

1.Brintellix (vortioxetine) package insert. Deerfield, Illinois: Takeda Pharmaceuticals America, Inc.; Sep, 2013.

2. Boulenger JP, Loft H, Olsen CK. Efficacy and safety of vortioxetine (Lu AA21004), 15 and 20 mg/day: a randomized, double-blind, placebo-controlled, duloxetine-referenced study in the acute treatment of adult patients with major depressive disorder. Int Clin Psychopharmacol. 2014;29(3):138–149.

3. Boulenger JP, Loft H, Florea I. A randomized clinical study of Lu AA21004 in the prevention of relapse in patients with major depressive disorder. J Psychopharmacol.2012;26(11):1408–1416.

Противопоказания


Одновременный прием вортиоксетина с ИМАО вследствие высокого риска развития серотонинового синдрома. Между окончанием приема вортиоксетина и началом приема ИМАО должен пройти, по крайней мере, 21 день. Между окончанием приема ИМАО и началом приема вортиоксетина должно пройти не менее 14 дней.

Особые указания и предосторожности

Риск ухудшения клинической картины и самоубийства

Вортиоксетин - антидепрессант, и поэтому есть вероятность того, что он может усугубить депрессию и увеличить суицидальный риск. Необходим контроль пациентов в плане клинического ухудшения, возникновения необычного поведения и суицидальной настроенности. Пациенты должны также пройти скрининг на наличие биполярного аффективного расстройства, потому что терапия антидепрессантом может увеличить вероятность развития смешанного/маниакального эпизода.

Серотониновый синдром

Существует риск развития серотонинового синдрома при одновременном приеме вортиоксетина с СИОЗС, ИОЗСН, ТЦА или ИМАО. Безопасность приема вортиоксетина в комбинации с препаратами этих классов изучена не полностью; тем не менее, необходимо избегать, насколько это возможно, одновременного приема вышеуказанных комбинаций препаратов. Одновременное использование ИМАО и линезолида совместно с вортиоксетином противопоказано. Если, несмотря на опасность, необходим одновременный прием двух или более серотонинергических препаратов, пациенты должны проходить постоянный мониторинг - особенно в начальный период такого использования и при изменении дозировок.

Повышенная кровоточивость

Вортиоксетин, как было показано в исследованиях, вызывает увеличение риска кровотечения вследствие воздействия на обратный захват серотонина. Одновременный прием вортиоксетина и антикоагулянтов, НПВП, варфарина или клопидогрела может увеличить риск кровотечения.

Развитие маниакального/гипоманиакального эпизода

Среди пациентов, использующих вортиоксетин, сообщения о развитии симптомов мании/гипомании составляют менее 0.1 %. Тем не менее, необходимо помнить об опасности инверсии фазы в случае недиагностированного биполярного расстройства, особенно в случаях, когда существуют указания на наличие маниакального/гипоманиакального эпизода у пациента или члена его семьи в прошлом.

Гипонатриемия

В исследованиях сообщалось об одном пациенте, у которого развилась гипонатриемия на фоне приема вортиоксетина. Гипонатриемия связана с синдромом недостаточной секреции антидиуретического гормона. Пожилые пациенты, равно как и те, кто принимает мочегонные препараты, находятся в зоне риска развития гипонатриемии при приеме вортиоксетина. Если были выявлены признаки гипонатриемии или снижение уровня натрия в крови, прием вортиоксетина должен быть прекращен.

Заключение

Как показали клинические исследования, вортиоксетин оказался эффективным препаратом для купирования и предотвращения риска повторного возникновения большого депрессивного расстройства. При применении в соответствии с клиническими рекомендациями вортиоксетин показал эффективность, подобную другим антидепрессантам, изученным в последнее время. Препарат имеет хорошую переносимость и имеет профиль побочных эффектов, сравнимый с остальными серотонинергическими препаратами, имеющимися на рынке. В отношении переносимости у вортиоксетина может быть более безопасный профиль по сравнению с другими традиционными антидепрессантами вследствие уменьшенного риска развития увеличения массы тела и сексуальной дисфункции; однако тошнота при приеме вортиоксетина возникала чаще, чем при приеме остальных антидепрессантов. Необходимы дополнительные клинические испытания для точного сравнения эффективности и безопасности вортиоксетина и традиционных антидепрессивных препаратов, чтобы определить точное место препарата в линейке имеющихся лекарств. Средняя цена вортиоксетина в аптеке составляет сегодня 1150 рублей за упаковку из 14 таблеток по 5 мг, и 2400 рублей за упаковку из 28 таблеток по 10 мг.

 

 
Сейчас 11 гостей онлайн
 
Top! Top!
Яндекс.Метрика